为了获得成功的具有临床意义的候选分子，药物化学家们通常需要关注前期化合物的活性、选择性、体内的细胞活性、溶解性、代谢稳定性、生物利用度以及可接受的毒性等。不言而喻，这将经历曲折的漫长过程。近年来，科学家们为了能够优化这一过程，缩短从苗头或先导到发现候选分子的时间，基于此提出了配体效率这一概念。

配体效率（Ligand efficiency, LE）是优化先导或苗头化合物的一种重要参数，它影响化合物的物理化学和药代等性质。就通常的小分子药物研发而言，从先导或苗头到候选分子，化合物的分子量都会增加，原因何在？简言之，为了增加目标分子的活性，这对药物化学家而言无疑具有巨大的诱惑力，然而当化合分子量增加到一定程度可能使其水溶性和渗透性等性质变差致使体内吸收很差，因此为了表征化合物活性的有效性，Andrews等提出了配体（先导或苗头化合物）中的每个重原子对结合能的贡献，从而可能减少多余原子存在的必要性，旨在归一化化合物的活性和分子量，即配体效率。经验性的数据表明LE要至少大于0.3 kcal/mol，Keserü等表明，LE在0.4-0.45 kcal/mol或许是不错的优化选择对象。                                           

那么如何计算配体效率（Δg）呢？其计算公式如下：

       

Pfizer公司筛选类药性化合物的分析数据表明，每个重原子的平均分子量是13.286，即分子量为500的化合物，大约有38个重原子。举个例子，当结合常数K_d为10 nM，Δg由0.27提高到0.36 kcal/mol，那么化合物的分子量由541（41）降低到405（30），这或许能为之带来较好的药代等性质，因此配体效率或许是发现候选分子的一个重要参考指标。

Abad-Zapatero等人在配体效率基础上扩展了三个参考指数，包括PEI（Percentage efficiency indice）、BEI（Binding efficiency indice）和SEI（Surface efficiency indice），其相应的计算公式已给出（见Tab. 1.1）。                     

相关研究表明（DDT, 2005, 10, 464-469），PEI在3.0左右可能是更好的苗头化合物（见Fig. 1.1），特别指出的是需在相同浓度下比较不同化合物的PEI。另外，口服吸收好的化合物PSA通常在100Å以内，这是影响化合物渗透性和口服生物利用度的一个重要参数，因此在DDT这篇文章中，将BEI与SEI联合使用或者将其作为单独评价指标都对前期的先导化合物优化具有重要的指导意义。Andrews等选择92个上市药物进行统计分析（见Fig. 1.2），图中给出了置信水平分别为95%（蓝）、90%（红）和50%（绿）的分布图，其BEI和SEI中心值为25.8（sd7.9），14.5（sd8.7）。另外，对122个已上市的药物进行相关聚类分析，BEI和SEI的中心值分别为28.0（sd11.5），17.9（sd15.7）。综合得出的结论是绝大数已上市的口服药物BEI和SEI的值在对角线以上。

 

Fig. 1.1 Histogram of PEI values for the results of a single-point inhibition assay  

   

Fig. 1.2 Mapping of BEI and SEI for a sample of marketed drugs    

Tab. 1.1 Calculation of PEI, BEI, SEI

Index	Formula
PEI	Inhibition rate at a given cmpd.(%)/MWa
BEI	pIC50, pKi or pKd/MW
SEI	pIC50, pKi or pKd/PSA

^aMW unit is kDa

在一些结构优化中（超出一定的重原子数），配体效率却不能揭示该过程的真实状态，即随着分子量增大，活性增加，然而配体效率变化不大，甚至减小。因此， Bembenek等（DDT, 2009, 14, 278-283）提出了配体契合质量（Fit quality, FQ），是优化分子过程的一个重要参数，即LE/LE_Scale，以消除配体效率被掩饰和拉平现象，将非线性标准化，使配体之间的结合效率具有可比性，FQ值越接近1表明越具有好的配体效率，当该值低至0.4时表明具有很差的配体效率，那么我推断高于1.6同样具有差的配体效率。LE_Scale的计算公式如下（N是指重原子总数）：  

                

 

引自郭宗儒老师

配体亲脂性效率（Lipophilic Ligand efficiency, LLE）也可以用来表征优化先导物的质量，即pIC₅₀-cLogP，然而在其中并未涉及LE，该指标似乎不具有更多的意义，因此Keserü等提出了LELP（Ligand efficiency dependent lipophilic），即cLogP/LE，用来描述cLogP和 LE之间的相互关系，该值的绝对值越大，那么化合物具有越小的类先导或者性类药性。当-3< cLogP<3，LE为0.3时，那么LELP的可接受范围在-10到10之间，理想的LELP是0-7.5，其越接近0越好。在Lipinski五规则范围内的化合物的LELP必须小于16.5。 

另外，Wyeth研发中心的科研人员表明，饱和碳原子数（Fsp3=SP3杂环的碳原子/总的碳原子数）可能会影响较复杂化合物的溶解度和熔点。就溶解度而言，这是先导或候选分子的一个很重要的参考指标，因为它可能会影响药物吸收等。文章中给出的相应结论是从研究的分子（Fsp3=0.36）到上市药物（Fsp3=0.47）。                                           

成功的药物设计是多维优化过程，因此全面考虑并分析问题尤为重要，上述所提及的评价指标或许对当今的新药难发具有重要的参考价值。

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