WileyChinaBlog分享 http://blog.sciencenet.cn/u/WileyChina

博文

踩下肿瘤细胞有丝分裂的刹车:靶向KIF20B的基因治疗

已有 2041 次阅读 2018-10-30 14:06 |个人分类:Health Science|系统分类:论文交流| 癌症, 肿瘤细胞

作者:刘欣然 1,李旸凯 2,黄昆 *


1,华中科技大学同济医学院药学院;

2,华中科技大学同济医学院附属同济医院;

* 通讯作者:黄昆 教授

华中科技大学同济医学院药学院,湖北省武汉市航空路13号,430030

Email: kunhuang@hust.edu.cn

期刊:Cancer Science (The Official Journal of Japanese Cancer Association, Impact factor:4.372)


NCBI 全文链接:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30191636




微管蛋白作为肿瘤药物靶点已有多年的历史。很多靶向微管蛋白的小分子药物,如紫杉醇、长春花碱等,对多种实体瘤都具有显著的疗效。这些微管蛋白靶向药物主要通过结合细胞中的微管蛋白,改变微管蛋白单体聚合形成微管/微管解聚成单体的动态平衡,从而影响细胞有丝分裂的进程抑制肿瘤细胞生长增殖。微管靶向药物抑制细胞有丝分裂需要细胞启动一个叫做纺锤体组装检验点(spindle assembly checkpoint, SAC)的检查机制,这个机制监控细胞有丝分裂过程中纺锤体的装配,在纺锤体组装完成之前阻止细胞进入有丝分裂后期(anaphase),从而将细胞阻滞在有丝分裂中期(metaphase)。然而某些肿瘤细胞如肝癌细胞,其SAC功能受损甚至失活,从而导致细胞“跳过”SAC监控而提前进入分裂后期,完成有丝分裂的过程。SAC功能失活是导致肿瘤细胞对微管靶向药物产生耐药的重要原因之一。


华中科技大学同济医学院研究人员近日发现了一种抑制肝癌的新策略,该策略巧妙的利用“有丝分裂双时相抑制”的机制,克服了微管靶向药物对肝癌细胞抑制效果不佳的缺点,对肝癌产生很强的抑制效果。该研究发表在学术期刊Cancer Science。


该研究发现利用腺病毒载体表达针对驱动蛋白家族成员kinesin family member 20B (KIF20B)的小发夹RNA (shRNAs-KIF20B, shKIF20B)能够有效的将肝癌细胞抑制在有丝分裂末期(telophase)。其中KIF20B是一个癌基因,在肝癌组织和细胞中显著高表达。KIF20B是细胞完成有丝分裂末期过程中胞质分裂(cytokinesis)的重要分子,如果KIF20B受到抑制则胞质分裂不能完成,细胞将被阻滞在分裂末期。利用shKIF20B将肝癌细胞抑制在分裂末期,细胞会发生凋亡,且凋亡不依赖于SAC的激活 (图1)。进一步的研究发现,被shKIF20B抑制在分裂末期的肝癌细胞会对原本耐药的微管蛋白靶向药物:如紫杉醇、长春新碱等敏感性增强,二者联用会产生显著的协同抑癌作用。

kif.jpg

图1 抑制KIF20B增强肝癌细胞对紫杉醇等微管靶向药物敏感性的机制 (图片来自Liu et al, Cancer Science, 2018)


由于shKIF20B和微管靶向药物分别将肝癌细胞阻滞于分裂末期和分裂前期,一方面,由于SAC失活一部分肝癌细胞会从微管靶向药物诱导的前期抑制中“脱出”进入后期,但是同时抑制KIF20B会使这部分细胞重新陷入末期抑制,从而造成双时相同时抑制细胞分裂过程;另一方面,微管靶向药物通过细胞毒性作用(cytotoxic effect)增强了被抑制在末期的肝癌细胞的凋亡,进一步加大了shKIF20B的肿瘤杀伤效果(图1)。因此这种“有丝分裂双时相抑制”策略能产生协同抗癌效果。由于细胞除了有丝分裂期以外,在整个细胞周期都具有不同的检验点监控细胞的不同时相(如S期检验点,G2期检验点等),该研究为将来在其他时相抑制肿瘤细胞周期,从而降低肿瘤细胞对微管靶向药物耐药性提供了新的思路。

 

作者简介


k1.jpg

该项研究的通讯作者为华中科技大学同济医学院药学院黄昆教授。黄昆教授,国家优秀青年科学基金获得者、新世纪优秀人才计划、湖北省楚天学者、赛诺菲-安万特青年生物药物奖获得者。黄昆课题组目前主要聚焦于基于生物技术的新型抗糖尿病及抗肿瘤药物的研究开发。相关研究结果发表在Hepatology、Journal of Hepatology、Nature Communications、Autophagy、Journal of American Society of Nephrology、PNAS、Diabetes、Cancer Research、 Journal of Physiology等国际权威学术期刊。


该研究工作的并列第一作者为刘欣然和李旸凯。刘欣然,华中科技大学同济医学院药学院副教授,主要研究方向为肿瘤的基因治疗以及抗肿瘤药物药理。李旸凯,华中科技大学同济医学院附属同济医院胸外科副主任医师,主要研究方向包括肺癌的信号转导以及肺癌的临床治疗等。

      

k2.jpg

李旸凯


k3.jpg

刘欣然


关于期刊


Cancer Science (The Official Journal of the Japanese Cancer Association, Impact factor:4.372; ISI Journal Citation Reports @ Ranking: 2017:65/222 (Oncology); online ISSN:1349-7006) aims to present research that has a significant clinical impact on oncologists or that may alter the disease concept of a tumor. The Journal publishes original articles and editorials, letters to the editor, review articles and reports describing original research in the fields of basic, translational and clinical cancer.  Subject categories include:

·  Basic and Clinical Immunology

·  Carcinogenesis

·  Cell, Molecular, and Stem Cell Biology

·  Clinical Research

·  Drug Discovery and Delivery

·  Epidemiology and Prevention

·  Genetics, Genomics, and Proteomics

·  Inflammation and Virology

·  Pathology


访问期刊主页浏览更多信息:https://onlinelibrary.wiley.com/journal/13497006


点击阅读文章:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/cas.13794





http://blog.sciencenet.cn/blog-822310-1143584.html

上一篇:一周科技盘点:乐高研发环保植物塑料积木、肠道细菌可产生电力
下一篇:探秘人工智能、大数据与物联网|Wiley精品图书推荐

0

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (0 个评论)

数据加载中...
扫一扫,分享此博文

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备14006957 )

GMT+8, 2019-12-13 05:45

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部