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重贴:仿创、原创、突破、革命——新药创制的几个层次 精选

已有 7292 次阅读 2013-2-9 14:46 |系统分类:观点评述| 新药、新药创制, 、中国的新药创制

重贴说明:

      最近科学网上,饶毅和李连达就三氧化二砷作为中国率先发明的抗肿瘤新药的贡献者辩论,引起了人们对中国的新药创制的关注。我翻出自己于四年前(2009年3月)贴出的一篇关于新药创制的文章,发现除了文章最后的建议中对跨国药企的评价过于正面,宣布作废外,其他观点和论据并不过时。有感于文章的内容参考价值依旧,话题价值可能更高,固重贴于此。


      另外,饶毅谈新药,主要论及传统的化学小分子新药开发的相关知识,未涉及生物大分子。近年来,生物大分子新药增长迅速,其市场已接近全部处方药的50%,大有三年后超越51%之势。生物大分子新药的研发与化学小分子有很大不同,如源于自内源性分子的居多,进入临床(注意是门槛比中国低的美国IND)后,成功率高达40%。与此对照,生物大分子的制剂技术几十年来在频繁注射的水平上原地踏步,大规模纯化还不能达到在牛乳和水稻中生产药用蛋白的程度,等等等等,使分子发现以外的研发成为广义新药创制的瓶颈。这篇重贴的文章虽然没有专门讨论生物药物,对“新药”这一概念的拓宽和与时俱进当有意义。


       至于饶毅-李连达争论,我已有分析文章贴出,不是本次重贴的关注点。


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        谈到新药创制,国内常见到围绕着是否为分类中的“几类新药”的讨论。其实同为国内的所谓一类新药,意义也可能截然不同。本文中,我们将先就不同“新药”的定义谈谈一家之见,然后就对新药进行划分的意义展开讨论。

        所谓“仿创”也称之为“Me Too”,即针对国外已有的新药新药产品,自己再开发一个针对同样适应症的产品,而且其结构上基本参照国外已有的新药,如别人在药物分子的某个部位是个甲基,我换上个异丙基或其他类似结构等。仿创也包括对国外尚在研发中的新药进行快速的跟踪仿制,甚至希望能够先于国外的原创厂家上市,成为“一类新药”。虽然这其中没有多少“创”的思维,将其纳入仿创的范围是因为外国产品也未上市,跟踪仿制的风险比仿制成熟的药品大,而且制备工艺没有完全公开。比如几年前,我国多家药厂和药学院曾对辉瑞公司在研的胰岛素吸入剂进行了跟踪模仿,最后随着辉瑞这一产品的失败统统空忙了一场。事实上,仿创是目前我国几千家药厂和研究机构的新药创制的主流。

       “原创”定义较广,除了仿创以外的三个层次均是原创。我们将这里的原创定义为最低水平的原创,即根据已知的治疗靶点,按照自己的思路开发结构全新的新药。但是绝大多数情况下,这类新药研发所针对的治疗领域或适应症在国外已有上市的或在研的药物。这类原创占了我国原创性新药创制中的大部分。

       “突破”是更高层次上的一种原创,即针对某治疗领域久攻不克的重要问题展开攻关,在国际范围内率先解决问题,做出样板性的新产品,开一类药物的先河。这方面的例子有刚被默克收购的鲜灵宝雅开发的PEG化干扰素、基因泰克的抗肿瘤新生血管的抗体药物—— Avastin。上面提到的胰岛素非注射给药剂型一旦成功也属于突破性的新药,因其解决了1921年以来人们努力了88年未能解决的蛋白多肽类药物的非注射给药问题。我国的新药创制中从事突破性研发的人不多,因其人少、事坚、势薄,没有资源和精力忽悠出声势来,即使有,也常年处在管理层的视线之外,极少在国家科技项目指南中立项,须在缺少资助的条件下默默耕耘经年才能浮出水面。

        新药创制能否和“革命”扯上边就要靠生逢其时的运气了。现代以来,人类对于疾病的药物治疗出现了四个里程碑:100多年前出现的以抗生素为代表的小分子化学药物、1982年问世的基因重组蛋白药物(基因重组的抗体药物是其延伸)、以DNA或RNA作为药物的基因治疗药物、以及调控干细胞的动员、归巢、诱导分化和增殖成熟的再生治疗药物。前两个里程碑已经实现,后两个几乎接踵而来,尚在研究中。我们这一代医药科技工作者何其幸运,同时面临着两场正在进行的革命。我国在实验人员(bench researcher)数量及其性价比上存在着巨大的人力资源优势,为愿意参与国际竞争,投入这场革命的企业和机构提供了绝好的竞争条件。在这方面, 我国的劣势在于没有好的科研思路, 即使有,也难以在现有的评价体系中得到认可(除非已经成功)。

        由上面的分析可见,新药创制的意义不能以“新药”一言以概之,事实上,在国内“新药”早已泛滥,早在郑筱萸时期年产“新药”就以14000多个的数字超过美国百倍。最近的国家新药创制重大专项中申报“临床新药”(两年内达到临床实验阶段的新药)和“候选新药”的项目也有数千之多。据我了解,其中绝大部分是“仿创”型(甚至仿制型)新药,少数一般性原创新药,突破性和革命性的新药则属项目凤毛麟角。仿创型新药在我国的历史经年,从这一点来看,虽大张旗鼓地研发,对改变我国在新药创制上落后于工业发达国家的现状帮助不大。

        然而,新药创制重大专项的实施却在另一层面起到了推动我国新药创制的革命性作用——由于钱来的太多太急,终于使国家财政资助的一小部分落到了一些以往得不到资助的突破性和革命性新药研制团队的手中,从而将产生有意义的示范作用。这一现状的原因要从我国政府财政资助科技项目的立项和评审方法说起,很难几句话概括。这里,我们仅就药物研发项目的特点交代一下。

        我国在突破性和革命性新药研制上的优势和劣势都十分明显:优势是我国巨大的、性价比极高的实验人员的人力资源;劣势为我们没有评价和发现突破性和革命性新药项目的机制。表面上看,我国科技落后于北美、欧洲和日本的原因不是钱少、人少、论文少,而是富有创意的灵感和思路少。但是,巨大的实验人员资源是草根,很难从一个国家迁移出去,而富有灵感的科研和技术思路存在于少数人的头脑中,只要有办法发现这些少数人,资助的成本并不大。发现好的科研思路和技术思路恰恰是我国现行科技立项与评价机制的软肋,至少在新药创制领域。

        在新药创制领域,富有创意的科研和技术思路更容易处在科技资助的管理者的视线之外是有原因的。一方面,现行体制下多数人欲得到上百万人民币的科技资助还是需要“跑部钱进”的。资助管理部门与研究者利益悠关,早就人满为患,在国内现行文化环境中没练就三头六臂,再跑也是徒劳无功。问题还在于同发达国家同行竞争技术制高点也需要全神贯注,国内外两线作战近似于“不可完成的任务”。另一方面,新药创制项目的评审注重成药性,靠研发进度交差。这一点没错,错在研发进度是唯一的考量,一个完成了临床前研究的仿创型甚至仿制型新药项目在评审中的地位远远高于一个完成了有效性和可行性的概念研究,面临着规范化临床前研究的突破性或革命性新药项目。技术的原创性、突破性和革命性在评审中基本上不增加权重,在国内市场上亦少生存的空间(因国内尚无体量够大的技术市场)。

        其实,仅从实验技术的难度上看,四个层次的新药创制并无明显的不同,差别体现在科研或技术攻关的思路上。而问题恰恰在于我们在国家和地方政府财政资助的项目评审上没有深入细节评价科学和技术本身的动力和能力。我们在制度上没有一套迫使评审专家不得不认真负责的设计,要求专家以国家利益为重的口头呼吁苍白无力。为了避免项目评审中的利益交换,评审标准被最大限度地简单量化,“三围”(唯职称、唯论文、唯出身——在医药项目上最后一围变成了唯进度)成了不得已的选择。在项目评价上,北京生命科学研究所不论“三围”,论人、论潜力的做法提供了很好的示范,但是其靠国家大量的经费投入(除大型设备外,16个组每年5000万元人民币)而“不用再为要项目、拉经费、发论文走火入魔”的贵族地位却使一般的科技工作者很难效仿。

        话说到此,人们也许自然会问:没有贵族地位的一般科技工作者欲做突破性、革命性的研究和开发还有从现状突围的办法吗?回答只有一个:没有也得有。让我们试着道来:

  1)首先,好的科研思路获得自然科学基金面上项目(虽然也有“三围”倾向)的可能性相对大一些。虽然一年只有几十万人民币,对于十几、二十人的科研团队紧张了一些,但是靠构思的巧妙,实验成本可大幅降低。
  2)医药跨国企业已经到了不得不在中国寻找技术或技术合作的时代。跨国企业的技术部门在寻求技术合作的时候并没有充裕的经费,或者说经费来自于部门自己的科研计划。这种形式下,他们在合作的初期阶段能够拿出的经费不足以支持美国教授开展研究。如果中国教授有相当或更好的创新思路和技术路线,跨国公司的技术研发部门求之不得。跨国药企不仅带来了资金,更带来的合理的技术评价。{此一条作废}。
 3)选择具有应用背景的研发领域作为研究方向,以避免不得不吃官饭的被动。好在新药创制已经是这样的领域。
 4)不得已的情况下接受没有创意的“横向项目”,以养活突破性、革命性的项目,但绝不可乐此不疲。
 5)继续呼吁改革政府财政资助的立项和评审方法,如立项宽泛化、评审-答辩反复化(学习美国 NIH的项目评审,一个项目被拒后可以申报三次,让前一次评委的意见和针对其意见的答辩展现在再审面前)。
 6)坚信好的科研思路终有其价值,加强知识和信息的吸纳,屡败屡战。


       未来五到十年是中国从技术进口国走向技术出口国的关键时期。我国日益恶化的自然环境、人均贫乏的资源贮备、老大不掉的人口基数和望子成龙的文化传统均指向了一个经济发展模式——靠技术而非物质的生产提高经济地位和人民生活。生物医药是最需要实验人员的领域。在技术经济的国际竞争中,我国有着实验人员 在人数和性价比上的巨大优势和科研思路和技术路线缺乏(特别是其评审机制缺位)的严重劣势。与此同时,工业发达国家由来已久的过渡消费和近20年的虚拟资本造就的高昂的科研和开发成本已使新药技术供不应求。这一势态在金融风暴的打击下很难短期改观。 如此形势下,我们如果能够整顿和改善科技评价和资助的机制,通过营造合理、舒心的人文环境,而不是一味抬高待遇和资助的一时性政策吸引,才能使我们国家成为人才归巢、落户、涌现、成长的沃土,使科技界从将军到基层指战员发挥出一个现代化大国应有的创造力。



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