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药物高端制剂≠药物复杂制剂

已有 1915 次阅读 2019-3-3 18:39 |系统分类:科研笔记

  药品一致性评价的重压下,仿制药为主的中国药企为生存求创新,看中了研发周期较短的药物制剂,其中所谓“高端制剂”人气最旺。何谓高端制剂?市场上不那么常见的制剂;比如脂质体、脂质纳米粒、纳米乳、长效缓释微球、系统给药的吸入剂等。工业界热衷高端制剂的主要缘由在于跳出红海,进入门槛较高的少数人俱乐部;而这些所谓高端制剂进入法眼在于其复杂难做,多数人做不来。所以,高端制剂有时也被叫作复杂制剂,其中长效缓释微球则被认作复杂制剂中的复杂制剂。

  问题来了。消费市场青睐价廉物美,高效简约的产品。市场经济(尽管也有其问题)最善良而执着的属性是尊重消费者的人性。当业界用制剂的复杂性规避红海竞争时,市场却随时准备着接受简单的代替品,于是跨界颠覆发生了。比如,药剂研究者们正为紫杉醇脂质体复杂的工艺重现性手忙脚乱时,制备简捷的紫杉醇白蛋白纳米粒横空出世。如果说这最多只算半跨界颠覆的话;糖尿病大药——GLP-1受体激动剂的每周一针长效分子改构则颠覆了每周一针的微球制剂。站在患者的立场(也就是市场的立场),每周用细小的针打一剂0.5ml的清亮的溶液,还是用粗针头打一剂颗粒状的混悬液,还让皮肤鼓起一个包?选择是不言而喻的。对于消费者不喜欢的东西,你靠复杂性而高筑门槛,赌的是消费者别无选择,是同行中少有竞争者。当非同行颠覆者出现时,那个高高筑起的门槛除了徒增成本,别无价值。

  难道高端制剂不要玩了?当然不是!该放弃的是靠复杂保饭碗的玩法。好产品总是瞄准市场的痛点,而成本一般总是痛点之一。仍拿糖尿病大药GLP-1受体激动剂为例。这类药响应血糖浓度发挥药效,不引起血糖过低;长期维持体内的有效浓度,患者有可能感觉不到自己的病人。也就是说这类药最适合超长效的注射剂。其口服剂即将上市,吸收率为大约0.7%,虽可碾压目前每周一针的短长效注射剂,未必抄底每月甚至数月一针的超长效注射剂。而微球却是迄今为止唯一能够实现超长效的注射剂。

  另外,这类药物虽然不引起低血糖,却有着噁心、呕吐、腹泻、头痛等副反应的发生率;而副反应与血药浓度峰值相关。保持血药浓度高于最低有效浓度,而低于副反应发生浓度,便只有智能般的药效而没有副反应。通过融合表达、改构延长半衰期的GLP-1受体激动剂虽然注射针头小,却改变不了血药浓度按照指数函数下降的规律,很难在不引起副反应的前提下大幅提高单针的作用时间;而研发中的半年一次的GLP-1受体激动剂植入泵则须植入和取出两次手术,其患者接受度应低于六次或更少的皮下注射。这正是市场亟需的痛点。而超长效微球注射剂有可能满足这一痛点。

  所以,真正的高端制剂,比如长效缓释微球应给出理想的释放曲线;应粒径尽可能小——特别须粒径均一,以免因为少数大颗粒而不得不用大针头;同时生产工艺必须简约而自洽(自洽才能简约),轻而易举地实现产品质量重现率。这才是高端制剂的研究者应该追求的,而不该拿20多个质量相关因素要严防死守只有少数专业人士才能掌握等等高难度操作当作卖点。

  提到工艺的自洽和简约,一个密切相关的非科技话题不得不提:中国专利法下,工艺专利形同虚设——侵权无法取证。美国专利法的discovery条款允许原告请的律师事务所查看被告的技术秘密,包括任何律师认为的技术秘密;中国专利法不允许。中国专利法只规定被告有举证自己没有侵权的责任,而且限于生产相同的产品。被告有充分的机会对侵权产品及侵权工艺做规避性的变通;其结果就是上面那句话——工艺专利形同虚设。作为后果,越是自洽而简约的好工艺,转让或融资越难;投资方或受让方认为仿冒的门槛太低。如果中美贸易纠纷能够促进中国的知识产权保护完善和升级,获利的不仅是美国公司,还包括中国自己的科技研发公司及中国整个国家的科技创新能力(即让做首创性研发的人们有好点的生存空间)。




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