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三言两语,解读MIT的自调方位胰岛素口服制剂 精选

已有 4849 次阅读 2019-2-21 09:44 |系统分类:科研笔记

        最近,MIT的研究团队在《Science》上发表了口服胰岛素制剂一文,引起了相关研究者和企业的注意。一些中文自媒体快速进行了跟踪介绍,我也收到几位同行或朋友的转发,希望我加以评论。一如既往,这类科普性报道较多地强调新的可能性及其意义,对科学细节难以深究,造成对可行性的误解。这类误解不仅发生于相关的企业家和投资家中,而且频发于非小同行的本专业研究生甚至一些资深研究者中。作为生物大分子药物新型制剂这一小领域多年的教研人员,笔者也曾发现在期刊报告会上让不同年级或背景的研究生阅读同一篇研究论文,常会得到截然不同的结论或评价。毕竟对于研究论文的深入理解需要很多该文章的文字之外的知识。有直接经的读者验给出深入浅出的解读还是有帮助的。

        写这篇较专业的科普同我写综述文章一样,宁愿被拍砖,也要有所分析或批判,以引起同行思考与争鸣。

         MIT团队发明的这个大分子药物口服制剂的原理和优点:

  1)  通过对“药丸”的形状和质量重心进行优化设计,使之只要底部的平面没有全部接触支撑面,其重心总在支点之外,最终靠一块平面“站立”于胃黏膜的表面;而所处的胃黏膜的区域可以是水平的,也可以适度倾斜,但保证质量重心不偏离支撑范围;站立于胃黏膜的那块平面中央设有一个小洞。(参见下图)


 image.png

  2)药丸内部有一根7毫米长的前端呈锥形的柱状物,其锥形前端由胰岛素压制而成,对准药丸站立于胃黏膜的方向,锥形下面的圆柱部分由纤维素构成,其底部顶在一根压缩的小弹簧上。

  3)圆柱体与小洞之间充填了可快速溶解的糖类,将圆柱体固定在药丸中,也是小弹簧保持在压缩状态。药丸站立于胃黏膜后,糖类溶解,压缩的弹簧在虎克力下弹出,将圆柱体前端的锥形胰岛素插入胃黏膜。

  4)靠机械力推进的胰岛素锥体穿透胃黏膜后溶解释放,部分药物通过胃壁,由门静脉进入肝脏,在进入全身血液循环之前结合肝脏产生的糖源;以致胰岛素血药浓度低于常规注射20多倍时仍足以发挥40%的降糖药效。

  5)机械穿刺胃黏膜所可能造成的损伤不会大于已在临床治疗中使用的胃黏膜穿刺微创操作。


      MIT的自调方位药丸的不足(先从一般药剂学者想不到的方面说起)

  A)必须空腹给药,才能保证药丸以其配重平面贴切地站立于倾斜度不太大的胃黏膜表面。稍有食物颗粒会支撑在药丸和胃黏膜之间,影响柱状药物的弹射注射深度和给药精度(见下图);另外,药丸站立于胃黏膜的区域处在水平和倾斜时,药丸通过重力压迫在胃黏膜上的力道不同,也会影响柱形锥体插入胃黏膜的深度;而胰岛素恰恰须要精准给药。


image.png 


  B)文章中的血糖降低40%是空腹血糖的40%;而空腹血糖往往低于餐后血糖数倍之多;也就是说所吸收的胰岛素的绝对降糖量不大,不足以用于餐后血糖的控制,而更需要胰岛素非注射给药的恰恰是餐后血糖的控制,不是基础血糖调控。

  C)胃壁几乎不吸收除了酒精以外的任何食物——尽管吸收后和小肠一样可由门静脉带入肝脏。胃壁之所以如此是为了更好的隔离——将pH=1的、无孔不入的酸(H+离子)隔离在胃中。尽管单次或少数几次胃黏膜穿刺损伤不大,用于胰岛素这样需要频繁(一日数次)而长期(终生)给药的药物,无损伤的结论还需要更多的证据。

  D)掌握弹簧压缩或释放的糖类必须速溶才能起到突发开关的作用;缓慢溶解将使弹簧缓缓推出,有可能在刺入胃黏膜的同时,顶高药丸本身——特别是在有倾斜度的情况下。而采用极速溶解的糖类,药丸就位前溶解而释放弹簧的几率增加。

  E)自调方位自行注射的药丸的生产远比一般的片剂和胶囊复杂,成本也许是个问题。

 

      以上节日假期写就的三言两语还望同行斧正。




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