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关于胰岛素微针贴剂研发的一些问答 精选

已有 2606 次阅读 2019-2-20 00:09 |系统分类:科研笔记

一、 是由

  由于糖尿病是人们了解较多的一个大病种,而胰岛素又是糖尿病治疗药物中市场最大的品种,微针贴剂被认为是比口服剂和吸入剂更有可能实现胰岛素非注射给药的剂型,吸引了科技界的研发投入,一些科研论文被新媒体做了通俗的介绍后,引起大众所关注。我们由于也在研发胰岛素微针贴剂,不少朋友转发消息,询问很多相关问题,其中不少属于传播失准,或理解有误。为此,我们总结了一些如何评价胰岛素微针贴剂的关键问题,做出深入浅出的解释,一并回复朋友们提出的或尚未提出的问题。

 

二 、微针贴剂的生物利用度重要吗?

  极其重要,至少远比胰岛素口服剂和吸入剂重要。比如,口服将索马鲁肽和每周一针的注射剂相比,可以估算出口服剂的生物利用度是0.7%,原创厂家成功地将其开发出来以推向市场。但是微针透皮贴剂如果也是0.7%的生物利用度则没有成药性。这是因为口服剂可以多吃,而微针贴剂则不能加大。

  微针贴剂贴附于皮肤是靠大于微针片芯的粘性背衬膜固定在皮肤上的。微针片芯在中间,其四周大出片芯的一圈与皮肤接触,将整个微针片压在皮肤上(见下图),中间的粘性表面粘在微针片芯的背面,接触不到皮肤。于是片芯上靠边沿的微针被背衬膜直接压在皮肤上,靠中间的微针则是靠片芯及背衬膜的有限的刚性提供的力矩被压在皮肤上。当微针片芯过大时,中间的微针承受不到将其压向皮肤的力。

 


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 那么,微针片多大才能保证所有微针贴切地压在皮肤上呢?依我们的经验,若采用较硬的背衬膜材料(如聚酯类),18毫米是上限,其针数在200上下,针体的重质量合10毫克以下。如果胰岛素的载药量为17%以下(已经是极限了),则一片微针担载约1.5毫克胰岛素,相当于45个单位的胰岛素。若要两片以内提供20个单位的有效剂量,该微针片的胰岛素透皮吸收率应不低于22%。许多胰岛素微针的研究论文所介绍的微针贴剂远远达不到这个水平。一些研究论文没有给出胰岛素的透皮吸收率,但是给出了动物实验的剂量(但是没给出对照注射剂的剂量)。读者可以从实验剂量推算出胰岛素的透皮吸收率。

 比如,以单位体重表示用药剂量时,小鼠和人的换算系数为12.3,即小鼠单位体重的剂量应高于人的单位体重剂量12.3倍。我们以20个单位的胰岛素用于70公斤体重的人为例,单位体重的剂量为0.29 IU/Kg,换算成小鼠的剂量为0.29 x 12.3 = 3.51 IU/Kg。小鼠的平均体重为20克,即0.02公斤;相应的给药剂量为0.07单位,合0.0024毫克。不少研究论文中,小鼠模型的给药剂量在毫克水平,如5~10毫克。如果以7.2毫克为均值,刚好是上述的人-鼠当量的3000倍,相当于0.03%的透皮吸收率;也就是说为达到20单位胰岛素的有效剂量,一次需要贴6000片(如上,人的20单位给药需要2片)。如此,即便后续研究中将生物利用度提高100倍,仍不具有成药性。


三、 可溶性多糖微针不适合胰岛素透皮给药

       微针贴剂中研究最多的便是可溶性多糖微针,其原理是将多糖溶液在模具上浇注成微针,干燥后硬度足以刺透表皮,针尖接触真皮层的组织液溶解,释出载于针尖的药物。胰岛素须餐前给药,一日数次,给药频率太高,溶于皮层的多糖来不及吸收,造成沉积。另外,多糖物质停留在皮层还会阻滞微针形成的表皮微孔的关闭。日本京都药科大学山本等人的大鼠实验显示可溶性多糖微针使用三天后,微针孔的印记还看得出来。


四、 模具浇注法制备胰岛素微针贴剂没有商业化前途

       关于胰岛素微针贴剂的制备,绝大部分研究采用模具浇注的方法。然而,这一方法在胰岛素微针贴剂上不具有商业化前景,其原因包括:1)操作环节太多,自动化生产难度较大,特别是浇注好的微针从模具上剥离下来这一步容易造成断针。2)多糖可溶性微针须干燥后才能成形,带模干燥很慢。3)干燥后脱模则模具必须由软材料制备才能避免脱模时断针,而软材料制备的模具易变形,不能多次重复使用,于是模具制造也成为工作量。4)胰岛素给药需要精准,模具浇注时,模具的微针孔之间的平面面10倍于针孔面积,会残留药物溶液,很难在连续浇注时清除干净,造成片与片之间药物含量大约10~20%的不同。5)模具浇注只能成形正圆锥或类似形状,不能制备细腰大头的针形;而正圆锥前端60%的长度(即能够接触到真皮层组织液的部分)的比体积仅21%,制约了微针透皮给药的生物利用度。


五、 关于血糖响应性胰岛素微针贴剂

 胰岛素给药剂量必须精准,过高有生命危险,过低糖化血红蛋白增加,引起并发症。于是能够响应血糖浓度释放胰岛素的微针贴剂受到青睐。文献报道的血糖响应性微针均采取将胰岛素和葡萄糖氧化酶包封在纳米囊泡中,再加进多糖溶液,浇注并交联,形成微针贴剂。其原理在于葡萄糖浓度升高时,催化氧化生成的过氧化氢和葡萄糖酸浓度升高,局部的氧化还原状态和pH发生变化,使得囊泡的膜因氧化还原或酸碱反应变得通透,包封的胰岛素得以释放出来。

  然而,问题就出在葡萄糖氧化酶上。一般的酶催化反应,酶少底物多,酶的催化位点处在饱和状态,酶得到了充分的利用,但反应速率(即产物生成的速率)与反应物浓度无关,或者说对反应物浓度呈零级。具体到血糖响应性胰岛素微针上,按照一般酶催化反应的设置,微针的氧化还原状态或pH是随葡萄糖浓度变化的——除非在微针中使用超大量的氧化酶,让其催化位点不饱和。这样的设计,如同上面讨论过的剂量和生利用度,对于体重20克的小鼠实验能够做到,对于体重70公斤的人,在微针中担载超过量的葡萄糖氧化酶不具有成药性。

  设计血糖响应性胰岛素微针贴剂仍然是有意义的,但是最好不采用葡萄糖氧化酶催化氧化的机制。


六、 胰岛素贴剂的血糖响应性释药与智能释药

 人们常把血糖响应性胰岛素微针贴剂叫作智能胰岛素贴剂。这点也许不妥,其差异在于前者的判据是血糖水平,后者的判据是人体对血糖的需求。人体处在不同状态时对于血糖的需求是不同的;比如跑步时,人体进入过吸收态,需要增加代谢,动员血糖,而睡觉时则是吸收态,胰岛素分泌,血糖偏低。如果糖尿病患者带着血糖响应性胰岛素贴剂(假设开发成功)跑步,身体动员出来的葡萄糖被加速释放的胰岛素降了下来会是怎样的感觉?另外,血糖响应性释药用的是单纯的化学开关,智能释药需要更多要素。

 现在的智能运动手表已经能够感知人体的运动状态,根据个人的年龄、性别、体重、以及运动习惯,计算人体的运动强度。如果血糖连续监测无创贴剂开发成功数据蓝牙到智能手表上,根据人体的运动状态及血糖的实际水平,计算出所需的胰岛素剂量应不是难事。胰岛素贴剂的释药机制与智能手表算出的胰岛素最佳给药剂量呼应才是智能胰岛素贴剂。


七、 微针贴剂已有产品上市,研发胰岛素微针贴剂有新意吗?

  上市的微针贴剂都是美容产品,没有剂量、药效、药动、药品级别的质量标准的要求,其上市路径与药品大不相同。作为药物,一年三次、不需高度精准的微针疫苗尚未上市,一天三次、须高度精准的胰岛素微针更难。同样的迷思也发生在无针注射器(超痛)、电渗法血糖监测微针贴剂(给出的是30~60分钟前的血糖)、以及DEXCOM的血糖连续监测贴片(明明是皮下植入,一些介绍文章硬说是无创)的信息上。


八、 总结

         对于科技项目的评价,不深入科学和技术的细节,很难准确。微针贴剂对于生物药的非注射给药意义虽大,却是个小领域,而且尚无产品上市,很多小同行以外的药剂学大专家也未必了解,本文不得不涉及很多关键的技术细节。为了让稍有药学或化学背景的读者读得下来,我们做了尽可能通俗和简约的解释。即便如此,确有为投资或受让需要,而了解这一行的读者最好拿本文与自己能请到的专家讨论,将问题反馈给我们进一步解释。几个回合的debate下来,外行也能做出判断。






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