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看“马兜铃酸肾病”的另一个视角(二) 精选

已有 8475 次阅读 2018-2-1 18:14 |系统分类:科研笔记

 

随着时间的推移,大家都知道了“马兜铃酸肾病”(AAN)这回事,现代研究也发现马兜铃酸存在于马兜铃科植物中(其中有一部分作为中药材使用),但是,当初比利时诊所开出来的苗条丸中加进去的两味草药(防己和厚朴)跟“马兜铃酸”和“减肥”到底有何关系?这两味药在中医药中做什么用?怎么用?处方中的其他组分对“AAN”起作用吗?如果不加这类“马兜铃酸”中草药,是不是就没有毒副作用了呢?

 

“苗条丸”的奥秘

1可知,处方中的防己和厚朴两味中药是在19905月之后加进去的。Vanherweghem教授的Lancet 1993一文中称19905月是一个分水岭,之前所用处方(长达15年)并没有发现肾毒性的案例,之后则不断出现,其临床表现与“巴尔干地方性肾病”相似,均为纤维化的间质性肾炎,于是怀疑与加进去的草药有关。但是,该处方除加进去两味中药(另外还加了一味颠茄浸膏),同时,还减少了三种组分,即胰脏粉、海带(昆布)萃取物粉和墨角藻提取物。其次,处方中的“防己”用量似乎不大,日服0.3~0.6 g,且以粉末全服(中药用量为10 g,水煎服),且服用期较长,起病一般为12~24 月。也有文献称减肥病人平均日用量为0.9 g,服用期限为6~12月(Vanherweghem, L. J. "Misuse of herbal remedies:  the case of an outbreak of terminal renal failure  in Belgium  (Chinese herbs nephropathy).   J Altern Complement Med  4.1 (1998):9-13.)。值得注意的是,并不是所有减肥患者服用“苗条丸”后都会引发肾衰竭。

从文献资料来看,减掉的三种组成分均有一定的补益作用,胰脏粉对糖尿病有好处,而后两者富含多糖等活性成分。其中,海带(昆布)萃取物粉(Laminaria powder)的多糖成分具有抗肿瘤、抗氧化、降血糖和血脂等作用(Cui, Chun, et al. "Polysaccharides from Laminaria japonica : Structural characteristics and antioxidant activity." LWT - Food  Science and Technology 73(2016):602-608;  Zhu, Qingwen,  et al.   Antitumor activity of polysaccharide  from  Laminaria  japonica,  on mice bearing H22 liver cancer." International Journal of Biological Macromolecules 92(2016):156Wang, P. C., et al. "Anti-diabetic  polysaccharides  from natural sources:  A review." Carbohydrate Polymers 148(2016):86-97)。墨角藻(Fucus sp.)与海带同属于褐藻类,亦含有多糖(如褐藻多糖fucoidans、海藻酸类alginates)、多酚(如phlorotannins)和类胡萝卜素类(如fucoxanthin)等多种活性成分,这些成分分别具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等活性作用(Gutie´rrez-Rodrı´guez, A.G. et al. Anticancer activity of seaweeds, Drug Discov Today (2017),  https:// doi.org/10.1016/ j.drudis. 2017.10.019; Deniaud-Bouët, E, et al.  "A review about brown algal cell walls and fucose-containing sulfated polysaccharides:  Cell wall context,  biomedical properties  and key research  challenges." Carbohydr Polym 175(2017):395-408Sanjeewa, Kka,  et al.  "The potential of brown-algae polysaccharides for the development of anticancer agents:  An update on anticancer effects  reported for fucoidan and laminaran. " Carbohydrate Polymers 177 (2017) 451–459Shi Q et al. Overview on the antiviral activities  and  mechanisms of  marine polysaccharides from seaweeds. Carbohydr Res. 2017,453-454:1-9.doi: 10.1016/j.carres.2017.10.020)。墨角藻多糖甚至对减轻高草酸尿症防治结石也有一定的作用(Veena, Coothan Kandaswamy,  et al.  " Beneficial role of  sulfated  polysaccharides from edible seaweed Fucus vesiculosus in experimental hyperoxaluria." Food Chemistry 99.4(2007):1552-1559.)。研究还表明,墨角藻的粗提物也具有潜在的药理作用,如墨角藻水提物在猪大肠离体模型上显示了较强的抗炎和免疫调节活性(Bahar, Bojlul, et al. "A cold water extract of Fucus vesiculosus  inhibits  lipopolysaccharide (LPS) induced pro-inflammatory responses  in the porcine colon ex-vivo model."  Innovative Food Science  &  Emerging  Technologies  37(2016):229-236.,而墨角藻无论水提物还是醇提物对肠细胞a-糖苷酶均有较强的抑制作用(IC50值分别为0.32 0.49 mg/ml),对于控制II型糖尿病人的餐后血糖有益(Lordan, S, et al. "The α-amylase and α-glucosidase  inhibitory effects  of Irish seaweed extracts. " Food Chemistry 141.3(2013):2170-6.)。由此可见,添加海带(昆布)萃取物粉和墨角藻提取物对“减肥”能起到辅助作用,但同时,二者是否对保肝护肾起到一定作用呢?而这些组分的缺失是否也“不经意地”推动了“AAN”的爆发呢?再则,Cascara中含有cascarosides AB等蒽醌类成分(Fairbairn,  J. W.,  F. J. Evans,  and J. D. Phillipson. "Cascarosides A and B. " Journal of Pharmaceutical Sciences 66.9(1977):1300-3)。有研究表明,蒽醌苷类成分对于大鼠结肠癌具有一定的促进作用(Mereto, E, M. Ghia, and  G. Brambilla.  "Evaluation of  the potential  carcinogenic activity of Senna and Cascara glycosides for the rat colon."  Cancer Letters 101.1 (1996): 79-83.)。那么,尽管这类成分经肠道菌群作用后可产生泻下等有助于“减肥”的作用,如同时与肾毒性且致癌性的AAs一起合用,会不会更有助于其肾毒性产生、形成“协同”毒性呢?

第三,处方中含有不少的其他化学(药物)成分,包括乙酰唑胺、颠茄浸膏中的莨菪碱类成分以及苯丙胺类成分等,这些成分或多或少具有利尿、镇静或兴奋等作用,而与“防己”中的马兜铃酸一起合用是否产生药物相互作用,从而影响马兜铃酸体内的吸收、分布、代谢和排泄,或增大其生物利用度,或增强其肝肾内的代谢活化呢?Vanherweghem教授等曾认为乙酰唑胺可使尿液呈碱性,从而增加生物碱类药物在体内的血浆半衰期,同时指出,个体差异(免疫应激和代谢水平)、服用期限(至少6个月)以及草药中“生物碱”成分(即AAs)含量不一等均可造成肾毒反应的不同甚至未有毒性反应(Vanherweghem et al. Lancet 1993)。从文献报道来看,无论大鼠小鼠实验,还是流行病学研究都表明,只有少部分AA暴露的个体最终发展了肾病及尿路上皮癌,其内在的原因之一就是基因多态性问题Vanherweghem, L. J.  "Misuse of herbal remedies:  the case of an outbreak  of  terminal renal failure in Belgium (Chinese herbs nephropathy)." J Altern Complement Med 4.1(1998):9-13; Chang S Y, Weber E J,  Sidorenko  V S,  et al. Human liver-kidney model elucidates the mechanisms of aristolochic acid nephrotoxicity. JCI Insight,  2017, 2(22).1-14)。尽管上述观点还需要进一步研究证实,不难看出,马兜铃酸与AAN”之间并不能划等号,或者说,吃了马兜铃酸并不一定得肾衰。至于谁吃了会得谁吃了不会得,恐怕还得依靠科学研究,走精准医学和循证医学的路子。

说到这,“苗条丸”其实也没有什么奥秘,其处方无非将一些具有“泻下”、“消渴”、“利水”的草药以及一些兴奋剂、镇静剂或食欲抑制剂等简单地加在一起而已,这与我们中医用药的七情配伍等法则是极不相称的;肾毒的出现也与减肥患者的个体差异有关,从某种意义上来说‘AAN’是药物的不良反应也无不可。可是,本来就是中药却按照西医的方法入药,不能不说是一种“不合理”用药,而其潜在的安全隐患被人忽视,最后让中医药来背黑锅似乎不妥。

 

         表 1 J.L. Vanherweghem教授等调查发现的减肥处方在1990年5月间的变化(注意/框处的变化) 

注(以下为互联网资料):

Ø  Artichoke extract:洋蓟提取物,保肝和促进肝脏排毒等;

Ø  Euphyllin:氨茶碱,为呼吸系统平喘药,对呼吸道平滑肌有直接松弛作用;

Ø  Amphetamines:苯丙胺类药物,包括氟苯丙胺、安非拉酮和安宁等,为中枢神经系统激动剂,是一类体育界滥用最严重的兴奋剂;

Ø  Pancreas powder: 胰脏粉可用于糖尿病的治疗;

Ø  Laminaria powder:海带(昆布)萃取物粉,成分为褐藻多糖,

Ø  Fucus extract:墨角藻提取物,成分为多糖,提升免疫功能,辅助降血脂、降血压、降血糖;

Ø  Cascara:即Rhamni purshianae cortex鼠李皮粉,欧洲药典有收载,含蒽醌苷类如cascarosides AB等化合物,可缓泻、促进肠胃蠕动,用于便秘、痢疾等;

Ø  Acetazolamide:乙酰唑胺,是碳酸酐酶抑制剂,为利尿药;

Ø  Belladonna extract:颠茄浸膏,抗胆碱药,可解除平滑肌痉挛,抑制腺体分泌。

 

真假“防己”

比利时“苗条丸”事件最终把肾病的“罪魁祸首”(culprit)归结于含马兜铃酸的“防己”,那么,这个“防己”与我国中医药临床以及传统本草实践中用的“防己”是不是一回事儿呢?事实上,由于我国中医药历史悠长,药材出产的地域性以及药材基原的不确定性等因素,中医上所用的“防己”品种十分复杂,重名现象十分严重,以至于真假难辨。《中华本草》在“汉中防己”条目下也提到“汉中防己在古代为防己之一种。历代本草所述的品种及其功效主治常混杂难分。因此,有关汉中防己的部分本草文献以及临床应用、附方等内容,可参见防己科防己条”,由此可见,古方所用汉防己与现今所用防己并非一种,前者很可能来源于异叶马兜铃(即“汉中防己”,意即产于陕西汉中的防己),而后者在《中国药典》上规定为粉防己(Stephania tetrandra)的干燥根。

防己始载于《神农本草经》(简称《本经》)。但从本草考证来看,《本经》上记载的防己为上述汉中防己(即异叶马兜铃Aristolochia heterophylla Hemsl.)的根,而非木防己(木防己Cocculus trilobus(Thunb.) DC3)(参见《中华本草》7-9卷,p485)。王汉章等人曾对此进行了考证,持相同观点,同时认为“木防己”药材为异叶马兜铃的藤茎部位。但是,胡世林从《本经》等本草所记载的性状描述及张仲景的用药方略来考证认为《本经》防己是木防己(Cocculus trilobus(Thunb.) DC)(王汉章,陈有根,龚旭防己类中药的本草考证及其功效探讨[J].  江西中医学院学报, 1995,(S1):18-20; 胡世林防己的本草考证[J]. 现代药物与临床,2009,24(05):286-288.)。另从李时珍《本草纲目》的附图防己来看,也与木防己相仿。至于汉防己一说,上述两种考证均认为其基源是马兜铃科植物异叶马兜铃(即汉中防己)。由此提示古本草上的防己主流品种并非当今所用的粉防己和广防己。

现今大量使用的粉防己,其实在我国历代本草中并没有明确记载,除了梁代陶弘景在《本草经集注》中说:“今出宜都、建平,大而青白虚软者好。”,这里未提“内有黑纹如车辐解”(广防己根特征);《新修本草》也指出“防己本出汉中者作车辐解,黄实而香都不任用,陶谓之佳者,盖未见汉中者尔”;《本草拾遗》也称:“陶所注即木防己”。对此,王汉章等考证认为粉防己可能是木防己药用史上的另一个来源。至于广防己(来自Aristolochia fangchi Y. C. Wu ex Chou et Hwang),历代本草未见记载,直至清代广东地方志《阳春县志》和《恩平县志》等才有记载。该药材的植物分布及药材主产地均在广东、广西一带,而药材性状断面亦见明显的“车辐解”(车轮纹),与汉中防己相似,并且,两者功能主治相似,均为“祛风止痛,清热利水”,因此,近代医家可能将此作为了汉中防己的替代品。另据《中华本草》及有关文献,无论汉中防己还是木防己,如今商品药材已经很少,真正流通的大宗药材多为粉防己和广防己。广防己曾收录于《中国药典》2000年以前的版本,但在发生了“马兜铃酸肾病”事件以后,《中国药典》自2005年版之后便取缔了该药。

减肥方中的“防己”换“广防己”是人为的吗?基于当时(2000年以前)国内中药材市场的混乱情况,“同名异物”和“同物异名”现象十分普遍,加之监管不力,以致正品药材的替代品、混淆品和伪品层出不穷,特别是多来源的中药材品种(比如马兜铃类药材),因此,说它是“不经意地”(inadvertently)或疏忽造成的混淆似有一定道理。另外,从药材的产地来看,“广防己”大量出产于两广地区,经从香港出口至海外的可能性很大,这也为比利时、法国等欧洲国家地区对“防己”的错用提供了可能。Vanherweghem等曾统计在19901992年间,“防己”粉在比利时的年均进口量为185200 kgVanherweghem, L. J. "Misuse of herbal remedies:  the case of  an outbreak of  terminal renal failure in Belgium (Chinese herbs nephropathy)." J Altern Complement Med 4.1(1998):9-13)。从某种意义上来说,药材随意的混用为“严谨的”西方学者们“怀疑”和“追究”其毒性提供了线索,其实,即使没有混用,正品的粉防己也不一定就没有任何问题,就连Vanherweghem自己在Lancet 1993一文中也认为其中所含的汉防己碱过量服用也会造成溶血和肾小球坏死等毒性。

类似冒名替代及混用的马兜铃酸类中药材不只是防己,木通类药材可以说更为突出。其中,关木通(Caulis Aristolochiae Manshuriensis)因为替代木通(Caulis Akebiae)使用导致“AAN”的病例先后出现于我国和日本。其中,我国最早的报道始于1964年,当年中国学者吴寒松报告了两例“急性肾衰竭”病例,发现这两例病人曾服用过中药关木通煎剂(吴松寒木通所致急性肾衰竭2例报告.  江苏中医,1964,(10):12)。20032月,我国新华社以系列报道方式首次向公众披露同仁堂“龙胆泻肝丸”中使用了含马兜铃酸的关木通导致尿毒症,北京中日友好医院接治相关患者100多名的事件(http://blog.sciencenet.cn/blog-279293-590815.html)。但有学者认为,这里的关木通可能并无“利水”的功效,替代木通纯属于误用(马红梅,  张伯礼.  "木通的本草考证和临床应用思考."  浙江中医杂志 36.12(2001):533-534

 

 

 3 防己、广防己、汉中防己和木防己的基原比较(资料来自《中华本草》

 

“马兜铃酸”类中药真的就一无是处吗?

据报道,许多与“广防己”同属的植物都曾在或仍在世界各地作为药用。伦敦大学M. Heinrich教授等曾报道全世界最常用的有7种马兜铃属植物,分别是亚洲地区习用的印度马兜铃(Aristolochia indica L.)、北美的蛇根马兜铃(Aristolochia serpentaria L.)、中国的马兜铃(Aristolochia debilis Sieb & Zucch.)、印度的尖叶马兜铃(Aristolochia acuminata Lam.Aristolochia tagala Champ.)、中南美洲、加勒比海地区的三叶马兜铃(Aristolochia trilobata L.)、欧洲的铁线莲状马兜铃或欧洲蛇根(Aristolochia clematitis L.)以及非洲的贝提卡马兜铃(Aristolochia bracteolata Lam.)。据报道这些植物均含有AAsMoretti, C, et al. " Isolation of aristolochic acid  from two Madagascar Aristolochiaceae.  Determination of its toxicity  on vegetal cells.  Comparison with animal cells. Planta Medica 35.4 (1979): 360;  Wu,  Lan, et al. An integrated system  for identifying the hidden assassins in traditional medicines  containing  aristolochic acids.  Scientific Reports 5.5-6 (2015): 11318。在欧洲,公元一世纪就有关马兜铃属植物的记载,而从欧洲蛇根提取的马兜铃酸及其提取物曾长期用于治疗脓肿、湿疹等皮肤疾患以及作为非特异性的免疫激动剂,直到1982年因怀疑有致癌性而被撤市。据统计,马兜铃科在我国有4属,86种,药用约65种,主要属有马兜铃属、细辛属、马蹄香属。据《中华本草》记载来源于马兜铃属(Aristolochia L.)和细辛属(Asarum L.)的药材各约30种。2005年之前的《中国药典》曾收载广防己、关木通、青木香等药材标准,经过了“马兜铃酸肾病”风波后,2005年版至今的《中国药典》仍收载了马兜铃和天仙藤两种药材,其来源分别为南马兜铃(Aristolochia debilis)和北马兜铃(A. contorta)的果实和地上部分。

Heinrich教授还就全世界范围内马兜铃属植物的应用及AAs成分研究数据进行了评估和综述,结果表明马兜铃属植物表现出多种多样的药用价值,特别在治疗胃肠疾患、对付蚊虫叮咬及解蛇毒以及抗生育等方面应用较多,其他还包括抗感染、杀虫及抗疟疾、治疗风湿及关节炎、抗高血压、止咳以及治疗糖尿病等,这些都说明该类植物药用所具有的普适性及合理性。但需要注意的是,马兜铃属植物的民间应用往往出于经验或者传统习惯,科学的记录往往不详或错误,以抗疟疾为例,许多植物记载有作用,但真正有效的临床研究却很少,说明了进行循证医学研究的必要性及重要性(Heinrich, Michael, et al.  Local uses of Aristolochia, species and  content  of  nephrotoxic aristolochic acid 1 and 2 —A global assessment based on bibliographic sources. Journal of Ethnopharmacology  125.1(2009): 108)。

再回到比利时诊所X的减肥方中为什么要加防己和厚朴以及这个“防己”加的合不合理的问题。据《中药学》(2000年版高学敏主编)记载,“防己”有两个来源即粉防己(或汉防己)及广防己(或木防己,这里名称有点混乱),两者均有袪风湿、止痛、利水消肿之功,但前者偏于利水消肿,后者偏于袪风湿止痛。临床症偏于下部,湿重于风者,多用汉防己;症偏于上部,风重于湿者,多用木防己。方剂有防己黄芪汤和木防己汤等,前者可治“水肿、小便不利”。厚朴为化湿药,能“燥湿消痰、下气除满”,可用于“湿阻中焦,脘腹胀满,食积气滞,腹胀便秘,痰饮喘咳”等症。临床上有用含汉防己的方剂用于治疗肥胖症(高学敏《中药学》),但未见防己与厚朴合用者。有学者不太认可粉防己“利水”这一功效,建议对其进行另行研究(胡世林.  防己的本草考证.  现代药物与临床,2009,24(05):286-288)。从另一方面来讲,中医用药通常为许多药味组合形成的复方(方剂),以具有双重性的中医学理论(不仅是辨证论治)为指导进行临床实践,并不会随便拿个草药(herb)或生药材(crude drug)就用或是简单的加合。因此,比利时诊所X开出的减肥方中的“防己”对减肥可能起到一定作用,但是整体药物的使用(medication)并不符合中医的用药法则。

医生遣方用药,好比战场上调兵遣将,药好不好还得看用的好不好。比如大家耳熟能详的中药“砒霜”(http://mp.weixin.qq.com/s/6E3T-wgWyD4M91nsNM3EnQ),在此就不展开了。分析表明,含马兜铃酸的中药在中医临床上应用广泛,涉及消化科、呼吸科、皮肤泌尿科、眼科及其他科、风湿骨病及内分泌科等。还有研究依据《中国药典》、中国食品药品监督管理局颁布的药品标准以及中国药品标准数据库等资料,发现含马兜铃酸的中成药品种达256种(Wu, L., Sun, W., Wang, B., Zhao, H., Li, Y., & Cai, S., et al. (2015).  An integrated system for identifying  the hidden assassins in traditional medicines containing aristolochic acids. Scientific Reports, 5(5-6), 11318.)。而许多与含马兜铃酸中药配伍的中药可以明显减轻和抑制马兜铃酸的肾毒作用,例如,补益类中药(黄芪、冬虫夏草、甘草)、活血类中药(丹参、牡丹皮)、清热类中药(生地黄、竹叶、黄连)以及泻下类中药(大黄)等。其作用方式可能与减少马兜铃酸的溶出率、竞争性抑制以及促进组织修复等有关(朱竹菁,  苏励. (2015).  单味中药配伍含马兜铃酸中药后肾脏减毒作用的实验研究进展.  上海中医药杂志(4), 98-101.)。这些通过中医正确辨证、合理配伍使用的中药,无疑具有其内在的规律性和科学性,如果用的好,这些药物还是能在临床中发挥很大的作用,不能因其毒副作用而全盘否定之。当然,现代药(毒)理学研究还须同时进行,不能让中药的配伍法则只是停留在古人理解的层面,中医药理论需要更多的现代研究加以诠释和完善。

 

 



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