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我国甾体激素药物半合成原料备胎:藩麻皂素在金沙江干热河谷开发潜力

已有 534 次阅读 2020-6-17 12:05 |个人分类:科技评论|系统分类:论文交流

                       我国甾体激素药物半合成原料备胎:藩麻皂素在金沙江干热河谷开发潜力

                                                   杨顺楷       四川     成都

1. 引言

正如前文论述,我国自新世纪初开始的,对于利用植物甾醇发酵生产4AD,ADD,以及9-OH-AD 产品,替代薯蓣皂素-双烯路线,开辟创新路线,工业规模生产糖皮质甾体激素等原料药物的转型目标已经基本达到。这对于实现我国成为甾体激素原料药物大国,完成向强国的过渡,也正在途中。为此,我们还得有“居安思危”的思想准备,即不得不在半合成原料供应链低端,避免单一通道,为确保我国甾体激素药物产业的可持续发展,也须得要做好立足国内半合成原料足够“备胎”的战略资源储备。因为目前的植物甾醇大部分依赖进口(无论是大豆或木浆浮油),如果一旦国际市场出现如“芯片”般断供局面,那将会给我国的甾体激素药物产业带来“无米下锅”的伤害。这决不是危言耸听,而是“有备无患”。本文就笔者半个世纪的资源生物学及甾体生物技术制造的职业生涯,专注我国甾体激素药业产业发展60余年历史事实,很有必要就如标题所示的论题予以论述。

2.藩麻皂素适用于糖皮质激素甾体激素药物半合成路线的优势

自从上世纪六十年代起,英国和意大利的科学家开始应用非洲肯尼亚的植物藩麻皂素,借助半合成路线,成功地合成出了以糖皮质激素为主体的第一代第二代甾体激素药物,发展到如今已经占有全球总体半合成甾体原料药总量的百分之十,具有明显的技术-经济优势。其原因在于整个半合成生产线,全部采用化学合成法,避开了旧有薯蓣-双烯半合成路线中,低效的C-11位微生物发酵转化生产繁复的操作工艺。代表性的药企如Glaxo,Shering等。欧洲药企利用藩麻皂素生产中高档糖皮质激素地塞米松和倍它米松收得率分别为15.3%,11.2%;较国内利用薯蓣皂素-双烯路线生产这两种含氟糖皮质激素收得率8%,6.5%高出1.91倍和1.72倍。

3.藩麻及藩麻皂素资源生物学特点简介

藩麻(Agave American L)是一种热带亚热带多年生大型单子叶植物,植物分类学上属于龙舌兰科(石蒜科),剑麻属。适合生长在海拔1000-1700米之间。生源原产地在拉丁美洲墨西哥的尤卡坦(yukatan)半岛,十九世纪传入美国和东非洲,二十世纪传入菲律宾和东南亚各地。我国于1901年从国外引进改种植物,分布范围遍及海南台湾福建广东广西云南贵州四川等地。

藩麻皂素(Hecogenin),音译名海柯吉宁,分子式为C29H44O5,植物化学学名5alpha,25D-螺甾烷-3-beta-羟基-12-酮。白色鳞片或粉末状结晶。由此可见,特别吸引甾体化学半合成专家之处,在于藩麻皂素特殊的分子结构,即在C12位有一个氧原子,可以比较方便地应用化学手段,将此功能基团转移到C11位,造成糖皮质激素,如泼尼松龙类必不可少的beta-羟基;因此藩麻皂素就成为了高效含卤皮质激素优选的半合成原料,如地塞米松 倍它米松,潑尼松龙,潑尼松等的半合成原料。

该半合成原料的加工方法,已经在我国南方 ,如云南广东等地形成比较完善成熟的加工工艺。主要就是采收成熟藩麻叶片,经机器分离出藩麻纤维后,可以从其汁液或经自然发酵后淀析出的麻膏,经由酸水解/醇提取制得总甾体皂甙元,再采用乙酰化法分离出藩麻皂素醋酸酯,可以应用精制手段进一步提高其纯度(大于90%)。

4.简介9(11),16(17)-藩麻皂素烯醇酮醋酸酯化学合成路线

藩麻皂素醋酸酯经由【消除】【脱氢】(二氧化硒)化学法制得9(11)-脱氢藩麻皂素醋酸酯;下一步由此经由【还原】【黄氏反应】(乙二醇,水合肼)制得9(11)-脱氢替柯吉宁(去酮物);再下一步由此经由【开环】【氧化】【水解】【消除】【酰化】制得9(11),16(17)-双烯-20-酮-3-beta-羟基醋酸酯。

目前,云南迪庆一家制药公司已经有加工精制藩麻皂素大于90%的专利技术,且已经可以直接加工合成到四烯物,由此经由全化学法合成开发较高端糖皮质激素如地塞米松,倍它米松,以及高端的经D环改造的丙酸氟替卡松 ,瑞美松龙等甾体疗效好毒副作用低的甾体激素药物。

5.为什么我国金沙江干热河谷川滇地域可以成为我国甾体激素药物半合成药物的备胎?

为了改变我国长期以来甾体激素药物产业发展,其半合成原料依赖单一薯蓣皂素-双烯的局面,很有必要从产业发展战略高度上,重视半合成原料多元化的发展方向。哪怕是到如今基本上已经实现以植物甾醇生物降解产出的4AD,ADD,以及9-OH-AD 等产品,作为各种甾体激素药物合成替代薯蓣-双烯作为起始物,同样也应该重视建立起本土甾体药业半合成原料的“备胎”基地,而且条件已经成熟。立足于我国本土山地植物资源—藩麻及其藩麻皂素的系列综合利用开发,具有行业发展的战略意义。特别是在金沙江干热河谷地域,以攀枝花这座大三线工业城市为中心,综合开发利用山地植物资源—藩麻和藩麻皂素,创新发展生物制造产业,促进周边贫困地区的社会经济发展意义重大。

我国金沙江干热河谷主要分布在云南和四川(凉山彝族自治州和攀枝花市),以川滇交界的金沙江两岸分布范围最广,面积最大,也是最贫困的地域。它南起攀枝花市,北至四川的屏山县,流经长度1000余公里,总面积约2000多万亩。该干热河谷地域干湿季分明,旱季气温高,降雨少,日照强,蒸发量大,十分干燥;雨季降水集中,地表冲刷严重。由于气候干热和水土流失严重,它的造林成活率和保存率极低,植被恢复极端困难。鉴于藩麻耐干热和贫瘠,很适合在干热河谷地域生长。

上世纪九十年代初,笔者就开始专注川滇两地藩麻及其藩麻皂素资源的初步采样调研考察。预研结果令人兴奋,于是就在1998-1999年度由我所与四川纺织科研所合作申报了有关藩麻(特种硬质纤维)及其藩麻皂素(甾体激素药物国外欧洲药企已有的成功应用)课题的应用基础研究课题。该课题已经于1999年秋季通过了专家的省级验收'鉴定,现将相关结果报告如下。

我们课题组分别对多年生的藩麻生鲜叶片和收集到的藩麻麻膏样品中的总甙元含量进行了测试。第一,生鲜叶片采样来自攀枝花(3个公斤级样品),海南西部(2个样品),南非(2个样品),和成都本所园区(3个样品)。结果表明以攀枝花藩麻生鲜叶片总甙元含量(0.110-0.120%)显著高于海南西部(0.017-0.030%),南非(0.026-0.008%),和成都本所园区(0.040-0.054%)样品藩麻总甙元含量。这就表明攀枝花地域将来开展高含量藩麻皂素农业种植,综合利用开发纺织纤维用途,和藩麻皂甙酿造“龙舌兰酒”(墨西哥品牌酒),以及藩麻皂素用于前述的各种甾体激素药物半合成原料用。第二,藩麻麻膏中甾体总甙元含量样品,测试了云南元谋(4个样品)为6.41-7.13%(w/w),云南施甸(6个样品)为5.02-5.57%,云南永胜(3个样品)5.05-5.83%,以及四川攀枝花(2个样品)5.37-6.18%,可见基本上都是先行藩麻初级加工(农户可操作),所得麻膏中甾体总甙元含量具有高含量;这些总甙元借助乙酰化分离,由14个样品制得的藩麻皂素醋酸酯收得率为81.65%,可见该川滇地域,特别是金沙江干热河谷地域,藩麻具有显著高含量藩麻皂素的特点,具有很高的深度开发价值。

6.结论和建议

加速建设金沙江干热河谷地域高含量藩麻皂素甾体资源半合成备胎原料基地建设,突出以以攀枝花基地以农业栽培收获藩麻成熟叶片工业加工中,综合利用的创新特色,即藩麻皂素,硬质纤维,以及叶片汁液酿造“龙舌兰酒”(墨西哥世界著名酒吧品牌)。攀枝花市这座大三线工业城市具有很好的工业支撑条件,及开发特色生物资源 发展生物制药,这对单一依赖钢铁资源型城市发展很有必要。

云南现有野生藩麻资源如果被综合利用,利用麻膏可以提取藩麻皂素100吨以上。发表在《云南林业科技》一篇论文(2003年)“我国利用藩麻皂素合成生产地塞米松的现状及需研究的重点”,技术关键在于卡在A环的1,4-脱氢,造成糖皮质激素结构改造A环的1,4-二烯-3-酮结构,这是国内长期以来用传统工业微生物育种技术未攻克的难题;与欧洲药企菌种对A环不饱和化比较,对方菌种生物脱氢收得率达60-65%,国内收得率仅为40-45%,这就是技术瓶颈。

建议国家层面立项,采用工业生物技术,即对涉及的藩麻皂素及剑麻皂素(仅只我国广东海南有资源500吨/年)合成糖皮质激素有关中间体A环的不饱和化,筛选选育酶基因克隆及遗传重组技术,有希望突破这一瓶颈技术,为我国甾体药物半合成原料做好备胎储备,为创新我国甾体激素药物产业发展作出切实贡献!


参考资料

  1. 杨顺楷等.生物加工过程,2006,4(2):7-14

  2. 张天智,杨炯,杨顺楷等.生物加工过程,2006,4(3):22-27

  3. 杨亚力,杨维力,杨顺楷等.天然产物研究与开发,2007,19(4):696-700

  4. 达平馥.云南林业科技,2003,1:66-68










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