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从非典到如今糖皮质激素药物在SARS和新冠肺炎治疗中的争议为何至今尚存?!

已有 984 次阅读 2020-3-23 10:46 |个人分类:科技评论|系统分类:观点评述

                       从非典到如今糖皮质激素药物在SARS和新冠肺炎治疗中的争议为何至今尚存?!

                                                           (下)

                                               杨顺楷              四川     成


按照生命科学的共进化理论,地球上生命现象早在40亿年前的初始阶段,便开始出现分化。分化的路径是朝向两个截然不同的方向发展。一个变得更加复杂,由单细胞生物演变成为多细胞生物,以致进化成为人类这样高级的智慧生物。另一个则向极简单的生命存在现象—病毒生物。病毒不能够以单一方式生存,必需要进入一个宿主细胞内,方才能够依赖宿主有机体提供的生理营养物资,在细胞内生存增殖繁衍。病毒的这一自我复制过程,本质上就是同宿主细胞有机体进行搏杀或共生的共进化过程。病毒生物的存在,表明它已经以这种生存竞争或适应性进化方式刷“存在感”的历史,已经有40亿年之久远,据统计病毒有数百万种,而人类已经可识别的仅仅有3000而已。


在已经可识别的3000种病毒中,分类为动物(含人类)病毒,植物病毒,和微生物(有分类为真核和原核)病毒。本文聚焦评述作为与人类病原体存在的SARS冠状病毒和新近的新冠病毒COVID-19 ,它是一种正单链RNA病毒,30000碱基左右,目前列入的病毒株名录135,大致可以分为五个亚型;该病毒由于不需要进入细胞核,它就可以在宿主细胞的核糖体内自主翻译自己的蛋白,所以其稳定性差。故所以毒力低的亚型易于突变成为高毒力的下一代亚型毒株也是完全可能的。导致的肺炎疾患治疗中,涉及的糖皮质激素药物对重症和危重症患者的临床应用一直存在争议,这种争议直到如今的新冠肺炎也未能够达成共识,虽然也存在于《方案》的谨慎选择治疗药物中。在此,笔者提出个人甾体激素药物R&D职业经历的视角,提出个人的见解。


众所周知,甾体激素药物目前已经成为仅次于抗生素药物的第二大类药物品种,广泛应用于临床医学治疗中,而且伴随着分子细胞生物学的发展,不断的予以深化,可以开发出更多疗效更好副作用更低的甾体激素药物。甾体激素分类为3大类,即性激素(男性激素,女性激素),肾上腺皮质激素(糖皮质激素,盐皮质激素),以及孕激素。过去70年来,该类药物产品已经开发出一代,二代,乃至第三代产品,遗憾的是我国依然仅仅停留在部分二代产品的开发应用上,远远落后于世界先进水平。


糖皮质激素药物被采用于临床治疗肺炎病毒的原理就是抑制整体免疫反应过程中的过激反应。因为在冠状病毒感染引起的肺炎疫情中,免疫力强的人体能够在病毒入侵初期,便能够充分调动自身免疫力体系,彻底驱除入侵病原体病毒;如果初期驱除病毒目标未能够达成,人体随之自身过强的免疫力在免疫后期,反而会反噬其身,即引起“细胞因子风暴”,短期内免疫细胞被大量释放,聚焦于肺部,引起免疫细胞穿透血管壁,造成器官出血;到后期还未等到病毒感染全身细胞,人体自身的强免疫力已经把自己杀死。因此,如何使用正确的糖皮质激素药物,使之调控人体自身免疫力与入侵病毒达到一个很好的平衡,方能够控制肺炎病情,再逐步予以组合治疗,达到病毒肺炎治愈的目标。


关于糖皮质激素药物的现代受体理论的科普知识,在此很有必要予以简要介绍。这可以为糖皮质激素药物化学家和临床治疗医师合作,开辟一条新型糖皮质激素药物治疗病毒肺炎的新途径。因为在我国已经建立了糖皮质激素药物产品制造研发的良好基础。加之,在17年前的非典SARS和这次的新冠病毒肺炎重症及危重症患者的药物治疗中也应用糖皮质激素,证明是有效的药物。至于提到的后遗症问题,通过甾体药物化学家对糖皮质激素分子结构-活性深入研究,必定能够筛选出对有机体细胞免疫抑制适度,且后遗症低下的的新型糖皮质激素药物。在挽救了危重者性命之后的康复治疗期中,可以结合中医治疗,已经表明可以克服股骨头坏死的后遗症。


糖皮质激素有着极其广泛的,效果明显的临床用途,它已经成为医院药房的必备药品。对糖皮质激素的研究主要集中在二十世纪三十年代至七十年代,成为了甾体激素发展的黄金时期。其后,伴随着分子细胞生物学的迅猛发展,诸如分子克隆与遗传重组,信号分子及受体理论研究和技术手段的成熟度提高,极大推动了甾体激素药物的分子药理和毒理学的发展。自然对于糖皮质激素受体的精细化研究让人们第一次从分子层面重新认识了糖皮质激素。


与糖皮质激素结合的糖皮质激素受体是属于核受体家族中的重要一员,其中就包括有免疫系统在内的甾体激素活化转录因子的目标基因。对糖皮质激素受体的基因突变试验表明,它与多种疾病相关,其中包括机体自身免疫系统疾病及多种癌症疾病。因而对糖皮质激素受体的研究一直是临床治疗很重要的方向,从而进一步促进以发现活性高,副作用小的糖皮质激素新型药物,以适应目前对新冠肺炎作为糖皮质激素免疫抑制剂合适的治疗药品,力图在适度的免疫抑制和减缓“细胞因子风暴”之间保持平衡,有利于对重症和危重症患者的救治。


糖皮质激素受体,同其他的性激素,孕激素及盐皮质激素等核受体一样,是一个标准的蛋白质。相关研究表明,对于糖皮质激素受体而言,其活性依赖于与配体的结合。当未与配体结合时,糖皮质激素受体就会与“分子伴侣”的配体结合区相互结合,并在细胞质中存在。之后,当配体出现时,该糖皮质激素受体会将“分子伴侣”释放出来而选择性地与配体结合,形成配体-受体复合物。这种复合物会发生二聚体化,并转移到细胞核内。在细胞核内的配体-受体复合物,依据其与之发生相互作用的不同蛋白质分子结构起作用,或活化或抑制转录因子。此外,糖皮质激素受体-配体复合物在细胞核内,还可以同诸如核因子kB(KF-kB)和激活蛋白等其他转录因子,产生交互作用,从而抑制它们的活化活性。而且,这正是糖皮质激素参与体内的抗炎作用,以及调节免疫系统活性的分子基础。


可见,由于糖皮质激素药物类,伴随着甾体化学的发展,如今已经走过七,八十个年头。科学家通过对其不断的结构改造,特别是对以潑尼松龙结构为基础分子结构D-环结构修饰,发现许多优秀的药物。可以相信,如标题所示的,存在于我国自非典以来到这次新冠病毒肺炎对重症及危重症患者的救治,在应用糖皮质激素药物的急症治疗还一直存在争议,过份强调它存在的后遗症,如钙质流失导致的股骨头坏死;而且,只要优化使用药物剂量,再与之配合组合疗法,这些问题都是可以克服的,尤其是中医治疗已经显示出巨大的生命力。加之,我国的糖皮质甾体激素药物制造工业已经在全球拥有相当的实力地位,进一步提高研发水平,它完全能够在治疗冠状病毒和新冠肺炎的抗感染治疗中发挥出巨大的作用,前景看好。












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1 郑永军

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