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抗癌新药最火的分子靶点-兼议肿瘤免疫治疗 精选

已有 21966 次阅读 2014-9-12 03:42 |个人分类:生物制药|系统分类:观点评述|关键词:Cancer,Immunotherapys,,PD-1| cancer, Immunotherapys, PD-1

    癌症无疑是新药研发最为看重的治疗领域,  抗癌新药的分子靶点也多种多样,在回答到底哪一个分子是最火的靶点之前,有必要先谈谈肿瘤免疫治疗。肿瘤免疫治疗可以简单的理解为利用人体自身的免疫系统来和肿瘤斗。肿瘤免疫治疗之所以连我这样的外行也能略知一二,很大程度上源于美国《科学》杂志在去年底评选的2013年十大科学突破,排在首位的就是肿瘤免疫治疗(参见题图)【1】。现在网上介绍肿瘤免疫治疗的科普性文章非常多,就我读过的中英文相关文章而言,英文文章最好的当属《科学》上那篇了【1】,该文对肿瘤免疫治疗历史、现状有很好的深入浅出的介绍。而中文文章最好的可以说是今年418日(这个日子选的吉利啊!)的发表的一篇标题为“肿瘤免疫治疗:三十年磨一剑”的文章【2】。作者杨青(Steve Yang)现任药明康德的执行副总裁和首席运营官,此前任阿斯特拉和辉瑞的高管,所以他可以说是中国制药领域的重量级人物。

       本文无意重复上述两篇佳文的内容,旨在侧重谈谈抗癌新药最火的分子靶点。根据关于肿瘤免疫治疗一篇综述论文,肿瘤免疫治疗可以分为三大领域【3】:1)肿瘤疫苗,这个不是一般而言的预防性疫苗,而是通过疫苗来激活人体免疫系统来达到治疗肿瘤的目的。目前,美国FDA已经批准了几个肿瘤疫苗,其中上市最早的是2010年批准的全球第一个治疗性癌症疫苗sipuleucel-T(商品名:Provenge,基于细胞而非蛋白)4】;2)免疫检查点抑制/封锁;3CAR疗法,也就是表达嵌合抗原受体的自体T细胞疗法(Chimeric Antigen Receptor therapy)。其中第二大领域就是本文讨论的重点。免疫检验点抗体就是通过抑制病人T细胞上的关键免疫检查点蛋白来激活自身免疫系统中的T细胞,从而来消灭肿瘤细胞。所以免疫检验点抗体就相当于将T细胞的闸门给打开了。免疫检验点抗体也是当前国际上单克隆抗体药物研发的大热门。靶向免疫检验点的抗体的靶点目前已经报道的至少有7个【3】:即:1CTLA4cytotoxicT-lymphocyte-associated antigen 4, 细胞T淋巴细胞相关抗原4; 2PD-1(programmed cell death protein 1, 程序性细胞死亡蛋白1)3PDL1(PD-1 ligand, 程序性死亡配体-1); 4) LAG3lymphocyte activation gene 3淋巴细胞激活基因3; 5)B7-H3; 6)B7-H4; 7)TIM3, (T-cell membrane protein3, T细胞膜蛋白3)

      在这7种靶点中,已经有基于两个靶点的抗体被批准上市,这两个靶点就是CTLA4PD-120113月,美国FDA批准了美国百事美施贵宝(BMS)公司的Yervoy (ipilimumab伊匹木单抗),用于治疗晚期黑色素瘤(一种皮肤癌)【5】。这个药的靶点就是CTLA4,此药的批准上市,我个人认为至少在两个方面具有里程碑意义。第一个方面:这是全球第一个上市的免疫检查点抗体,也是肿瘤免疫治疗领域第一个治疗性抗体;第二个方面:2010BMSIII临床试验结果显示,尽管该单抗药只能平均延长转移性黑色素瘤患者6个月的生命,但是这是人类历史上首次能通过治疗来延长晚期黑色素瘤患者的生命【1】。需要指出的是,这个伊匹木单抗在去年(2013年)7月已经获得中国CFDA批准在中国大陆境内进行临床试验,适应症也是黑色素瘤,估计该药在2-3年内会在中国上市。根据中国现有法律,任何进口药在中国上市,都必须先经过在中国本土的临床试验。

    由于该药的副作用相对较大,现在更多的公司将目光转向了PD-1PDL1这两个靶点上,其中,PD-1可谓是最大的热门,所以PD-1也可以说抗癌新药最火的分子靶点(至少是之一)。这样说,当然不是瞎扯,是有根据的。今年8月初,业内某知名专业媒体评选出了在晚期临床试验阶段的15个重磅药(当然是指预估)【6】,第一名就是BMSNivolumab,第二名是默沙东(美国默克)的MK-3475(pembrolizumab),两者靶点都是PD-1NivolumabMK-34752020年的预期销售额将分别超过60亿美元和40亿美元【6】。BMS和默沙东对这两个药的研发进度非常接近,因此竞争也很激烈。今年7月初,BMSNivolumab在日本获批上市,商品名为Opdivo,这也是全球第一个获批的PD-1单抗【7】。然而,在美国市场,BMS却未能抢得先机,一个星期前,即94日,美国FDA批准了默沙东的pembrolizumab,商品名为Keytruda,适应症也是晚期黑色素瘤【8】。对此新闻,科学网孙学军老师也有介绍【13】。有点出乎意料的是,这么非常有望成为重磅炸弹式的新药上市,默沙东的股价在上市后几天一直没有显著上扬,一大原因大概是由于BMS和其日本的合作公司小野制药一起将默沙东告上了美国联邦法庭,诉默沙东侵犯了双方合作在日本上市的Opdivo的专利【9,10】。两家公司起诉默沙东的日子选在94日,即FDA批准Keytruda的同一天,这显然不是偶然,这不是成心想给默沙东上眼药吗?!另外,BMS也将在今年第四季度向美国FDA申请Nivolumab上市【11】。

   值得一提的是,尽管默沙东目前并未向中国CFDA申请Keytruda的临床试验,但BMS却就Nivolumab在中国的临床试验,在去年5月份就向CFDA提出申请,适应症除了黑色素瘤,还有肺癌和肾癌。

  肿瘤免疫治疗能有今天的盛况,已经有三个单抗药应用于临床,离不开基础研究。肿瘤免疫治疗这个领域大致始于1987CTLA4的首次发现,迄今已有近30年的历史,其中包括华裔科学家在内的许多科研人员做出了杰出的贡献,最近(93日),美国癌症研究所(CRI)颁发了2014年度的William B. Coley Award for Distinguished Research in Tumor Immunology ,这个奖颁发给了在肿瘤免疫治疗领域的4位杰出科学家,其中一种就是陈列平12。对陈列平的贡献,杨青的文章也有简短介绍:“PD-L1由中国科学家陈列平(Lieping Chen)教授于1999年发现。他现任美国耶鲁大学医学院免疫生物学和医学系教授、耶鲁癌症中心肿瘤免疫学主任博主注:Director of Cancer Immunology Program at Yale Cancer Center)。他的实验室对免疫检验点的共刺激机制作出一系列重要发现,包括PD-L14-1BB等。2】陈列平是(或曾是)中科院客座研究员,中国科学院海外百人计划获得者,有意思的是,他也曾在BMS工作了7(1990-1997)14】。

    最后,需要补充的是,PD-1作为抗癌新药最火的分子靶点,全世界有多家公司在进行研发以此为靶点的单抗药,其中就包括中国本土的一家公司,即:百济神州。93日,百济神州和勃林格殷格翰(BI)宣布,签署战略合作协议,将由BI为百济神州自主研发的免疫肿瘤新药单抗PD-1临床试验提供生物制药生产(CMO)15。但目前,此实验性新药尚未向CFDA申请临床试验。事实上,中国国产的单抗药已经上市的只有6家公司生产的6种药。但是,已经申请临床试验的就多了,涉及34家中国本土企业的67个单抗药,但大多是仿制药,涉及14个靶点,其中4个靶点最热门,申报的公司最多,呈现扎堆现象,分别为TNFα(12家公司)CD20(9)HER2(8)VEGF(8)16】。在这14个靶点中,没有一个是免疫检验点蛋白。这也显示出百济神州致力于创新药的不同之处,百济神州虽然是一家很年轻的小公司,但却是一只潜力股,不容小觑。为何这样说?百济神州之牛,并非仅仅是因为王晓东是百济神州的两位创始人之一,我将在另一博文专门谈谈这家公司(暂定题目:谁将是中国未来的基因泰克(Genentech?, 敬请关注)。

致谢:图片链接自网络,感谢作者

参考文献:

  1. Breackthrough of the year: Cancer Immunotherapys, http://www.sciencemag.org/content/342/6165/1432.full

  2. 肿瘤免疫治疗:三十年磨一剑,http://web.yyjjb.com:8080/html/2014-04/18/content_207700.htm

  3. Kono, K. Current status of cancer immunotherapy, journal of Stem Cells & Regenerative Medicine, 2014 Apr 30;10(1):8-13

  4. FDA Approves First Therapeutic CancerVaccinehttp://www.cancer.gov/ncicancerbulletin/050410/page2

  5. FDA approves new treatment for a type of late-stage skin cancerhttp://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm1193237.htm

  6. The top 15 late-stageblockbusters in the pipelinehttp://www.fiercebiotech.com/special-reports/top-15-late-stage-blockbusters-pipeline

  7. 百时美与小野制药在亚洲地区达成免疫肿瘤学战略合作, http://news.bioon.com/article/6655792.html

  8. FDA approves Keytruda for advanced melanomahttp://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm412802.htm

  9. Bristol-Myers, Ono Sue Merck Over Cancer-Drug Patent, http://online.wsj.com/articles/bristol-myers-ono-suing-merck-over-cancer-drug-patent-1410101449

  10. 默沙东笑傲PD-1市场?BMS来找专利茬, http://www.biodiscover.com/news/company/112656.html

  11. Bristol-Myers races to the FDA with immuno-oncology star nivolumabhttp://www.fiercebiotech.com/story/bristol-myers-races-fda-immuno-oncology-star-nivolumab/2014-07-10

  12. CRI Names Winnersof Top Scientific Prizehttp://www.cancerresearch.org/news-publications/our-blog/september-2014/cri-names-winners-of-top-scientific-prize

  13. 程序性死亡蛋白-1单抗药经FDA绿色通道获得批准,http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=41174&do=blog&id=825466

  14. 陈列平,http://baike.baidu.com/view/1845188.htm

  15. 勃林格中国首例CMO的示范意义,http://web.yyjjb.com:8080/html/2014-09/10/content_213947.htm

  16. 数据来源来自丁香园生物制药版一位网友提供的数据。



http://blog.sciencenet.cn/blog-563591-827014.html

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