狂犬病是一种几乎致命的急性脑炎，它是通过狂犬病病毒属病毒感染引起的，最常见的是狂犬病病毒（基因1型狂犬病病毒）。地方流行病学家委员会（CSTE）将一个确定的狂犬病病例的确诊是基于狂犬病符合至少5种不同实验室的标准之一。这些标准中有4项不取决于病人的狂犬病疫苗接种情况，未接种疫苗者体内检测到抗狂犬病病毒抗体（即用间接荧光抗体试验或血清1:5稀释能完全中和狂犬病病毒）可作为的狂犬病患者的诊断依据。狂犬病病毒的特异性抗体包括：狂犬病病毒特异性结合的免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）和抗狂犬病病毒中和抗体（RLNAs）。本文描述了6例由CDC确认的狂犬病患者，这些患者符合人狂犬病CSTE诊断标准：有狂犬病症状，没有接种狂犬疫苗，且血清检测出抗狂犬病病毒中和抗体（血清1:5稀释完全中和狂犬病病毒）。本文另外报导了4名被CDC确认为狂犬病的患者，没有接种狂犬疫苗，但血清发现有RLNAs（血清1:5稀释不完全中和狂犬病病毒）。这10例患者均未进行狂犬病诊断；相反，他们被认为是最近通过静脉注射免疫球蛋白（IVIG）进行了狂犬病被动免疫。血清抗狂犬病病毒中和抗体检测试验结果显示患者没有接种狂犬病疫苗，但最近使用了免疫球蛋白。

狂犬病是可预防的，狂犬病病毒暴露后可通过暴露后预防，在一个标准的狂犬病暴露后预防方案中，对免疫功能正常且未接受过狂犬病疫苗的患者，通常需要使用狂犬病人免疫球蛋白和4剂狂犬病疫苗。狂犬病人免疫球蛋白是利用已经接种狂犬病疫苗的自愿捐助者的血浆制备而来。狂犬病人免疫球蛋白可通过伤口周围浸润注射提供被动免疫保护，同时需要接种疫苗提供主动免疫保护。静脉注射丙种球蛋白（IVIG）是一种血液制品，由健康人血浆制备而成，他们不一定都有狂犬病疫苗接种史。IVIG可用于多种适应症，包括免疫缺陷状态、神经系统疾病、感染和自身免疫性疾病，它不是狂犬病暴露后预防的一个组成部分。

本文中的数据是通过常规临床护理，从医院或制造商获得捐赠的IVIG测试生成。CDC对病人标本和静脉注射丙种球蛋白进行了检测，并已对结果进行了描述。颈项皮肤活检是采用直接荧光抗体试验检测狂犬病病毒抗原。从活检的颈部皮肤和唾液中提取到RNA，然后对狂犬病病毒核蛋白基因反转录聚合酶链反应进行扩增。血清、脑脊液和IVIG都能检测到抗狂犬病病毒抗体——分别采用间接荧光抗体试验和快速荧光灶抑制试验结合IgG、IgM抗体和RLNAs(RFFIT)。

案例一

2013年，一位北卡罗莱纳的28岁健康男子，没有狂犬病疫苗接种史，近期也没有与哺乳动物有过接触，出现发烧、身体疼痛、头痛和颈部僵硬的症状（图1）。在发病后第6天，患者被送往医院；此后不久，他经历了癫痫发作。最初他被经验性的用抗生素进行治疗；在第21天和第22天静脉注射免疫球蛋白（1g/kg; Gamunex-C [Grifols, Los Angeles, California]）。后因被怀疑是狂犬病进行狂犬病诊断试验。除了用RFFIT检测RLNAs，诊断测试没有发现任何狂犬病病毒感染的证据（表）。第9天收集的血清中，不能检测到RLNAs，但在第22天（0.10 IU/mL [血清1:5稀释完全中和狂犬病病毒]）和第25天（0.08IU/mL[血清1:5稀释不完全中和狂犬病病毒]）收集的血清中能检测到RLNAs。虽然大多数病人的IVIG中没有检测到与狂犬病病毒特异性结合的IgG抗体，但是每批IVIG检测出的RLNAs滴度分别为0.45 IU/ml和0.46 IU/ml（在稀释度为1:5的情况下，IVIG可完全中和狂犬病病毒）。虽然病人符合确认的人类狂犬病CSTE诊断标准（有狂犬病病症，没有接种狂犬疫苗，有血清抗狂犬病病毒中和抗体），他的血清抗狂犬病病毒中和抗体属于注射IVIG后对狂犬病的被动免疫。因此狂犬病被排除，他被诊断为自身免疫性脑炎。治疗后病情好转。

案例二

2013年，一位阿肯色的13岁健康男性青年，之前没有狂犬病疫苗接种史，最近没有与哺乳动物接触，头痛发作3天并且期间有3次癫痫发作（图2）。发病后的第1天住院。最初他被经验性的用抗生素进行治疗；在给药的第2天和第3天静脉注射免疫球蛋白（1g/kg；gamunex-c[Grifols, Los Angeles, California]）。后因被怀疑是狂犬病而进行狂犬病诊断。除了用RFFIT检测RLNAs，诊断测试没有发现任何狂犬病病毒感染的证据（表）。在第9天收集的血清中，能检测到滴度为0.060 IU/ml的RLNAs（血清1:5稀释可不完全中和狂犬病病毒）但在第15天不能被检测到。虽然大多数病人使用的IVIG中没有检测到能与特异性结合狂犬病病毒IgG抗体，但该病人所使用的IVIG中检测出滴度为0.38 IU/ml的RLNAs（IVIG 1:5稀释可完全中和狂犬病病毒）。虽然病人第9天的血清中出现RLNAs，但是血清1:5稀释后不完全中和狂犬病病毒，因此他不符合确认的人类狂犬病CSTE诊断标准。他的血清抗狂犬病病毒中和抗体属于注射IVIG后对狂犬病的被动免疫。因此，狂犬病被排除在外，后续的诊断显示患者属于东部马脑炎病毒感染。由于他的预后不良，护理结束之后，病人随之死亡。

其他案例

在2014至2016年间，又有另外8名病人的诊断结果显示了相似的实验室结论（表）。这8例患者均符合狂犬病的病症，没有狂犬病疫苗接种史，并检测有血清抗狂犬病病毒中和抗体（血清1:5稀释，5人可完全中和狂犬病病毒、3人不完全中和狂犬病病毒）。在每一个案例中，血清中的RLNAs只有注射IVIG后才能被收集。这8个患者中有一人使用了2个批次的IVIG，这2批次的IVIG检测到RLNAs滴度分别为0.44 IU/ml和2.3 IU/ml（IVIG 1:5稀释可完全中和狂犬病病毒）。从其他7名患者中收到的其它批次IVIG无法检测RLNAs。这8例患者都没有接受狂犬病诊断，其中包括5例确认符合人类狂犬病CSTE诊断标准的患者，这是因为他们的血清抗狂犬病病毒中和抗体属于注射IVIG后对狂犬病的被动免疫。

附加IVIG测试的结果

对本文中任何患者中都没有使用的一批IVIG（Gammaplex [Bio Products Laboratory, Elstree, England]）进行检测。虽然IVIG中没有检测到狂犬病病毒特异性结合的IgG抗体，但是检测到滴度为0.47 IU /ml的RLNAs（IVIG 1:5稀释可完全中和狂犬病病毒）。

讨论

众所周知注射IVIG可混淆病菌感染的血清学诊断，如人类T淋巴细胞白血病病毒和Toxoplasma菌感染。本文描述了10例应用IVIG治疗混淆人狂犬病的诊断。在所有10例患者血清中都检测到了RLNAs，尽管他们没有接种疫苗，但是他们最终确定为通过注射IVIG后对狂犬病的被动免疫。其中6名患者符合狂犬病CSTE诊断标准，因为在注射IVIG后血清中的RLNAs浓度很高，血清1：5稀释可全中和狂犬病病毒。然而，在没有其他狂犬病实验室证据的情况下，在他们最近注射IVIG的前提下，这些患者都接受了替代诊断。

这里要特别说明一下第1名患者的检查结果。RLNAs一般是在狂犬病病程的后期才出现，但是这名患者可能在第22天和第25天的血清检测中就发现了RLNAs（注射IVIG后），而不是第9天（注射IVIG前），这是由于注射IVIG后出现的被动免疫（一般在第21天和第22天）。此外，在注射IVIG后，血清抗狂犬病病毒中和抗体浓度随着时间降低，可以预测这些血清抗狂犬病病毒中和抗体是IVIG被动免疫的结果，而不是自然狂犬病病毒感染后一种主动免疫反应的一部分。在第2例患者中同样观察到了注射IVIG后血清中RLNAs浓度随这时间而降低的情况。这些数据表明，如果在血清采集前短时内没有注射IVIG，检测未接种疫苗的患者血清中的RLNAs，对于狂犬病来说是一种可靠的实验室检测标准。如果在注射IVIG后检测收集血清中的RLNAs，另外测试每组的IVIG来治疗患者在评价狂犬病的可能性是有帮助的。

在IVIG中检测出RLNAs存在几种可能的解释。首先，公司捐赠的测试IVIG同样也捐赠了人类狂犬病免疫球蛋白，这样就有可能用人用狂犬疫苗超免疫的人提取的血浆同样用于捐赠测试的IVIG。此外，捐赠IVIG血浆的人或许以前的临床上就接种了狂犬病疫苗（但不是狂犬病疫苗超免疫）。有6个批次的IVIG被从血浆准备到产品进行每一步检测RLNAs，每个批次检测IVIG是不可能的，因为已经知道在IVIG中病原体特异性抗体存在变化。因此，虽然IVIG中可能有RLNA，但在狂犬病暴露后预防时IVIG并不是狂犬病人免疫球蛋白的替代品。血清抗狂犬病病毒中和抗体测试结果显示，患者中没有接种狂犬病疫苗但是最近注射过IVIG的，在评定是否患有狂犬病时应谨慎。

摘要

这个主题已经知道了什么？

在一位患者中存在一种高浓度血清狂犬病病毒中和抗体（RLNAs），有狂犬病病症且没有狂犬疫苗接种史，被诊断为狂犬病。这种病例定义没有考虑到患者最近是否接受静脉注射免疫球蛋白（IVIG）。

这份报告增加了什么？

本文报告了6例符合狂犬病定义的病例，因为他们有狂犬病病症，没有接种狂犬病疫苗，且被发现有高浓度的血清抗狂犬病病毒中和抗体。然而，这些患者中没有一个接受狂犬病的诊断；相反，他们被认为是通过静脉注射丙种球蛋白被动接种狂犬病免疫。

公共卫生实践的含义是什么？

当患者未接种狂犬病疫苗，但最近接受了静脉注射免疫球蛋白时，阳性RLNA的实验结果应被谨慎对待。如果在注射IVIG后收集的血清中检测出RLNAs，对病人使用的一批和多批IVIG进行额外的检测是有必要的，这对评价狂犬病的可能性时是有帮助的。

来源：MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2018 Feb 9;67(5):161-165. doi: 10.15585/mmwr.mm6705a3.

Potential Confounding of Diagnosis of Rabies in Patients with Recent Receipt of IntravenousImmune Globulin.

Vora NM, Orciari LA, Bertumen JB, Damon I, Ellison JA, Fowler VG Jr., Franka R, Petersen BW, Satheshkumar PS, Schexnayder SM, Smith TG, Wallace RM,Weinstein S, Williams C, Yager P, Niezgoda M.