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cancer——good cells in bad niche

已有 4667 次阅读 2011-5-24 01:23 |系统分类:论文交流

 

   干细胞壁龛(niche)是一个用于描述“锚定干细胞并调控其处于G0期”微环境的一个非常宽松科学术语(或假说),这个微环境可以是体内(in vivo)也可以是体外(in vitro),niche为干细胞提供一个保护性微环境,不受外部诱导分化因素的影响而维持干细胞未分化状态。
    niche概念涵盖的范围也非常宽泛,包括干细胞之间的相互作用、干细胞与已分化的邻近细胞之间的相互作用, 干细胞与粘附因子间的相互作用,细胞外基质成分、 氧气张力 生长因子、细胞因子的作用, 以及导致微环境pH、离子强度(如Ca2+ 浓度)代谢物等物理化学性质改变的因素,  ATP也很重要,这些因素可以通过与干细胞发生直接或间接的作用,从而调控干细胞,niche信号的变化可引起干细胞命运的改变。

  干细胞与niche之间相互的给出的信号在发育期和成体维持期也许是完全相反的,在机体发育期niche决定干细胞的命运,依照遗传物质规定的程序进行增殖、分化、发挥功能、凋亡,在成体维护期niche改变干细胞的命运,恶劣niche中细胞要么死亡要么被“重编程(病变)”,niche通过对细胞周期和细胞分化方向的调控改变了细胞命运。
    干细胞的遗传紊乱会破坏niche,譬如血管由内至外由内皮细胞、平滑肌细胞、干细胞构成,正常的平衡状态是血管组织为干细胞提供niche保护干细胞,干细胞不断置换凋亡的内皮细胞和平滑细胞保持血管平滑和运动功能,当炎症因素造成血管组织过度损伤,干细胞无法完成对血管细胞的补充和修复,同时造成niche环境恶化造成干细胞功能改变使血管纤维化,变得僵硬粗糙,从而引起高血压。癌细胞导致新生血管是干细胞改变niche的另一实例,在此不多叙述。
   至于niche造成干细胞命运改变的极端实例也是癌症,肿瘤细胞在胚胎性微环境中倾向于有序的分化发育,胚胎干细胞在非胚胎性微环境中倾向于恶变为肿瘤细胞。

   niche从何而来?谁决定niche的命运?个人认为胚胎干细胞的niche最初母体子宫提供的,成体干细胞的niche应该是自己搭建的,个体自身条件、生存环境和个体生活方式三方面共同决定niche的命运:

1)个体自身条件包括年龄、性别、遗传条件、家族病史、既往病史、身体条件(体格、体质以及精神、心理、生理疾病等)等,个体自身条件构成了决定niche命运内在因素;
2)生存环境如大气环境、水环境、生物环境、地质和土壤环境和其他自然环境,居住环境、工作环境、交通环境、文化环境和其他社会环境等,环境因素构成决定niche命运的外在因素;
4)生活方式是调节机体内部niche适应外界环境的主动干预方式,生活方式包括饮食习惯、工作习惯、休息习惯、运动习惯、用药习惯、吸烟饮酒习惯等等,不良的生活习惯会对niche构成损害;
5)环境中各种物理、化学和生物因素和机体中进行交流和互动,机体为了生存不断调整内部环境以适应外界环境的挑战,从而微环境(niche)与宏观环境之间建立动态的平衡;
6)适当的环境因素刺激niche会做出响应形成新的平衡,保护干细胞不受伤害;过度的环境刺激会突破niche的调节限度,对干细胞构伤害从而引发疾病,此时需要有效的医学干预才能在新的机体条件达成新的平衡。本人以为所谓药物就是细胞微环境(niche)调节性物质。
    癌的问题是环境与人、微环境与细胞的问题,是进化、发育和分化层面的问题;我们绝不可孤立地研究肿瘤细胞的遗传物质,要把遗传物质放入细胞、把细胞放入组织、把组织放入系统来研究;多细胞生物体是复杂系统,癌的研究不能离开系统论、进化论、发育学基础,仅仅研究遗传物质;生命体系演进由简单到复杂,从低级到高级,是从单细胞向多细胞,从协同到组织,由组织到系统,科学研究也应遵循同样的规律。


niche的概念的确比较难以把握,这里换个角度来尝试对niche给以解释:

1.  niche是干细胞利用环境中材料建造的自己住的小屋子,这个小屋子的建造地点、大小、式样、格局、功能、陈设以及邻居的选择肯定要由细胞这个“小主人”来确定,同时小主人的年龄、健康状况、收入水平、生活习惯,儿女多少等都对小屋子造成影响;反过来在不同地方建造的小屋子一定也会带上浓重的地域风情特色;

2.  niche所处的器官就相当于城市及乡村的居住区,所在的组织就相当于工作单位,细胞分化方向就相当于小主人的职业发展,城市和工作环境给小主人提供了衣、食、住、行等条件,城市及工作环境的安全、卫生、交通、文化、商业、金融等环境因素重塑了小主人的习惯、爱好和专长;事实上居住在山区村民和城镇居民往往有着天壤之别的命运;

3. 随着时间推移小主人会子孙满堂,子女长大后会迁移到不同地方定居并建立自己的“小房子”,子女如果缺钱购房,老人也会给予补贴,父母年老体迈就需要靠子女赡养;年复一年自给自足,和平年代大家安然无恙;但是环境是变化的,人们生活总会被意想不到的变故打乱,接下来,

4. 法制社会保障机制完善,人们遇到的种种问题能够时得到救助和解决,人人可以体面地生活下去;如果在社会贫穷,民不聊生,儿女可能漂泊他乡做苦力,举目无亲、衣食不保、终将积劳成疾成为孤魂野鬼;如果整个社会治安混乱,人们或被被黑社会欺污,或被沦为娼妓,或要饭乞讨,或与其苟延残喘不如上山做抢匪(癌)....呵呵,也扯远了;

5. 再如遭遇天灾人祸,发生时家园可能被摧毁,战场时期(疾病侵袭),子女去当兵去打仗。 干细胞壁龛就好比战场上的据点(“小巢”组织中的niches)和根据地(骨髓可能是干细胞“老巢”),当一个小巢被破坏之后组织从附近的小巢调来干细胞帮助重建小巢;出现大面积的小巢破坏(系统疾病)就要进行战争总动员,从老巢中调动干细胞恢复系统功能;当小巢干细胞调动能力不平衡机体就生病,当老巢干细胞无法代偿小巢的损失生命就终结。就像战场上据点被攻击附近据点可以增援,没了根据地也就灭亡了。


癌被认为是新的物种(neoplasma),地理隔离(geographic isolation)或生殖隔离(misogamy)是新物种的必要条件,癌细胞的产生是niche隔离吗?

幻灯片1.JPG 
癌细胞的niche与正常细胞niche相隔离,所有的遗传变异步骤都要一起发生是很难的;

幻灯片2.JPG 
癌细胞的niche与正常细胞niche相交,癌变的发生几率将相当高,那么癌是正常分化而非新物种;

幻灯片3.JPG 
癌细胞的niche与正常细胞niche相隔离,遗传变异步骤分步发生;




【子曰】“滋生罪犯的土壤才是真正的罪犯”。


   “cancer——good cells in bad niche”,  解决癌的钥匙就在niche,癌细胞本质上是单细胞生物的“返祖重现”,单细胞生物和原始多细胞生物为我们研究癌提供了最佳的模式生物;可以考虑在体外模拟囊胚性niche让癌细胞“归零”恢复正常分化功能或者将癌细胞锚定并控制在G0期。



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3 党晓栋 徐磊 sunxiaofei

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