肺癌进展中对p53重建的阶段特异性敏感度
Abstract
肿瘤发生是一个由关键的肿瘤基因或肿瘤抑制通路的突变的积累而导致的多步骤的过程。基于针对这些潜在的遗传学异常的个性化的癌症治疗的先决条件是晚期癌症中肿瘤抑制物失活和肿瘤基因活化的维持。在人类的肿瘤中，抑癌基因p53通路的突变是很常见的。目前很多人正在努力通过药物重新激活被失活的p53通路。本文我们展示了在老鼠肺部肿瘤（模型）中重建p53，使得恶性腺癌肿瘤细胞大量减少，尽管并不完全。而腺瘤则没有这个现象。我们发现MAPK信号的扩增对决定恶性进展起关键作用，同时也刺激Arf肿瘤抑制基因表达。在这个情况下对p53重建的反应关键决定于Arf的表达。我们推测p53不仅通过抑制细胞获得肿瘤化的改变而限制恶变，而且在p53重建时对增加对肿瘤基因信号响应来调节肿瘤发展。我们的发现也强调了p53通路并未参与足以导致肺肿瘤发展至早期的低水平的肿瘤基因的激活。这些数据提示我们重建p53通路对肿瘤发展是重要的，而对引发肿瘤则没有作用。重建该通路可能能够不完全抑制肿瘤，因为不同阶段肿瘤细胞群有异质性。

Nature. 2010 Nov 25;468(7323):572-5.
Stage-specific sensitivity to p53 restoration during lung cancer progression.
Feldser DM, Kostova KK, Winslow MM, Taylor SE, Cashman C, Whittaker CA, Sanchez-Rivera FJ, Resnick R, Bronson R, Hemann MT, Jacks T.
Koch Institute for Integrative Cancer Research, Department of Biology, and Howard Hughes Medical Institute, Massachusetts Institute of Technology, 77 Massachusetts Avenue, Cambridge, Massachusetts 02139, USA.
Abstract
Tumorigenesis is a multistep process that results from the sequential accumulation of mutations in key oncogene and tumour suppressor pathways. Personalized cancer therapy that is based on targeting these underlying genetic abnormalities presupposes that sustained inactivation of tumour suppressors and activation of oncogenes is essential in advanced cancers. Mutations in the p53 tumour-suppressor pathway are common in human cancer and significant efforts towards pharmaceutical reactivation of defective p53 pathways are underway. Here we show that restoration of p53 in established murine lung tumours leads to significant but incomplete tumour cell loss specifically in malignant adenocarcinomas, but not in adenomas. We define amplification of MAPK signalling as a critical determinant of malignant progression and also a stimulator of Arf tumour-suppressor expression. The response to p53 restoration in this context is critically dependent on the expression of Arf. We propose that p53 not only limits malignant progression by suppressing the acquisition of alterations that lead to tumour progression, but also, in the context of p53 restoration, responds to increased oncogenic signalling to mediate tumour regression. Our observations also underscore that the p53 pathway is not engaged by low levels of oncogene activity that are sufficient for early stages of lung tumour development. These data suggest that restoration of pathways important in tumour progression, as opposed to initiation, may lead to incomplete tumour regression due to the stage-heterogeneity of tumour cell populations.

转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自王承志科学网博客。
链接地址：https://blog.sciencenet.cn/blog-464637-388453.html

上一篇：科研小记 - 我与NATURE擦肩而过
下一篇：科技间谍之梦