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曹雪涛院士团队发现免疫炎症消退新机制

已有 4848 次阅读 2015-8-21 10:09 |个人分类:重点推荐|系统分类:海外观察

中国工程院院士、中国医学科学院院长曹雪涛团队日前发现,表观遗传修饰酶Tet2在抗感染炎症免疫反应及消退过程中起重要的控制作用,为研究如何促进持续性炎症及时消退、抑制炎症反应从而阻止自身免疫病等发生发展提出了新的分子机制与学术观点,并为免疫学与表观遗传学前沿交叉研究提出了新方向。相关研究在线发表于819日的《自然》杂志。

树突状细胞与巨噬细胞作为机体天然免疫细胞,能够及时识别外界病原体入侵并激发炎症免疫反应以清除病原体。但是,如果炎症免疫反应过度,会造成机体自身损伤,如发生休克、关节炎等,如何及时终止炎症免疫反应是免疫学领域备受关注的重要科学问题。

DNA的胞嘧啶(C5-甲基化是一种重要的表观修饰,它参与基因调节、基因组印记、X-染色体失活、重复序列抑制和癌症发生等过程,其中5-甲基胞嘧啶(5mC)可被TET (ten-eleventranslocation)蛋白家族进一步转化为5-羟甲基胞嘧啶(5hmC),该过程是DNA去甲基化的1个必要阶段。TET蛋白包括3个成员:Tet1Tet2Tet3,均属于α-酮戊二酸和Fe2+依赖的双加氧酶,研究表明Tet2突变常与髓系恶性病有关。本研究就是研究Tet2在调节树突状细胞与巨噬细胞功能中的作用。


Loss of Tet2 maintains higher expression of IL-6.

通过建立和维护细胞特异性染色质和甲基化状态,表观遗传学修饰是确定细胞身份的重要调节方式。DNA甲基化是表观遗传学最重要的修饰之一,哺乳动物的DNA甲基化修饰主要发生在胞嘧啶第5位碳原子上,称为5-甲基胞嘧啶。DNA甲基化参与了诸多的生物学过程, 包括基因印迹、X染色体的失活、基因组稳定性、转座子及逆转录转座子的沉默及组织特异性基因的沉默等。DNA甲基化模式的紊乱可以引起多种神经退行性疾病、免疫系统疾病、实体肿瘤及白血病。许多DNA修饰如5-羟甲基胞嘧啶是被Tet甲基加胞嘧啶双氧酶催化,Tet蛋白通过DNA甲基化修饰在调节染色体结构和基因表达方面具有重要作用。但是,这类调节对免疫和炎症的调节作用并不十分清楚。最新研究就是发现Tet2能在炎症发生过程中选择性调节某些固有胸腺细胞白血病介素6的基因转录,包括树突状细胞和巨噬细胞。缺乏Tet2可上调许多炎症因子包括白血病介素6在炎症后期的表达。缺乏Tet2小鼠对内毒素诱导休克和葡聚糖硫酸酯钠诱导的结肠炎更敏感,白血病介素6水平更高。IκBζ是白血病介素6基因特异性转录调节因子,可以被Tet2特异性调节。研究也发现,IκBζ在炎症启动和恢复阶段存在相反的调节作用。除通过DNA甲基化和羟甲基化调节外,Tet2还可以招募Hdac2通过组蛋白脱乙酰化作用抑制白血病介素6基因表达,这可能是Tet2在调节炎症消退过程中的分子基础。

Tet2 binding partners for cytokine regulation.

曹雪涛与中国医学科学院医学分子生物学国家重点实验室博士后张迁及第二军医大学医学免疫学国家重点实验室博士生沈其骢等,通过炎症刺激的树突状细胞动态转录组分析,发现了Tet2在炎症免疫活化中被显著诱导出来,并在炎症晚期反馈性地显著抑制炎症因子白细胞介素6的分泌,进一步通过急性内毒素休克与结肠炎小鼠模型,证明了Tet2在抑制炎症持续发展中的重要作用。随后通过质谱等技术,发现Tet2可以结合一种抑制性表观调控分子,选择性地直接结合白细胞介素6基因启动子而抑制其转录表达。

该研究首次揭示了Tet蛋白在天然免疫与炎症中的调控作用,与以往天然免疫受体信号转导通路的广泛调控模式不同,Tet2以基因特异性的方式抑制了炎性因子转录,促进了炎症反应的消退。另外,在目前广泛认为Tet2促进基因转录的情况下,研究人员发现Tet2具有转录负调控作用,其功能双重性有助于对Tet2表观调控机制的深入研究,同时也能深入理解炎症消退期炎性因子的转录调控模式、在染色体水平上精确调控以维持免疫反应的平衡和稳定,为下一步设计靶标抗炎药物提供了新思路。




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