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中国脑卒中史记(8)兼论转化卒中研究新战略 精选

已有 4740 次阅读 2015-7-20 15:04 |个人分类:自然科学|系统分类:人物纪事

张和

在这一战略性文章的论述中,张和教授分别从历史高度上,分析了国际卒中研究在神经保护理论指导下,从动物实验明显治疗效果的发现,到最终临床研究全部失败的神经保护理论,回顾了自上世纪70年代到现在的卒中研究历史,重点提出导致卒中临床药物失败的根源问题。然后对卒中动物模型进行简要概述后,提出重视三个问题的设想。一是强调基础研究要贴近临床实际,二是要重视静脉血流问题在卒中治疗中的重要地位,最后提出建立动物临床前实验结果验证中心的大设想。在该文章的最后一部分,张教授特别提到使用氢气和氧气的问题,当然一方面是张教授多年从事这方面的研究,对两种气体有非常深刻的认识和体会,另一方面也是从战略高度给我们这方面的研究指引了方向,增强了我们继续深入研究氢气的决心和信心。

一、失败的二次革命,失败的神经保护。

国际卒中学术性研究从1970年代开始。在1970年以前,只有些个案报道和小型临床研究。研究技术方法也非常差,主要是经验报告,缺乏科学性。70年后卒中研究走上正轨,质量水平逐渐提高。80年代,在神经保护思想指导下,北美、西欧和日本开始进行展开大量卒中临床试验。卒中基础医学研究也开始受重视,学者们先后建立了各种缺血和出血卒中动物模型,检验了大量药物和非药物手段,提出很多的新机理和治疔方向。真是你方唱罢我登场,气氛热烈,激情澎湃。

如前所述,80年代到2000年是卒中研究历史上的第二次革命,也可以说是神经保护理论的时代。1984Roger Simon在《科学》杂志上报道,钙离子通道尤其是NMDA受体阻断能保护神经元免于坏死,启动了一场轰轰烈烈的卒中临床试验大革命。

这场革命在华盛顿大学神内主任韩裔Dennis Choi率领下,多家单位试验NMDA受体阻断剂MK-801等钙离子阻断剂,研究此起彼伏,层出不穷。全世界卒中大师们都乐观地认为,治疗卒中也有了神药(Silver Bullet),从此可以高枕无忧。但是,临床试验结果非常让人失望,MK-801神经精神类副作用太大,其他药物也没有取得预期治疗效果。后来仔细从临床试验寻找失败的原因,纠正这些问题后重新进行试验。例如加强样本量计算,优化神经功能评价方法,尝试各种治疗时间窗和药物剂量,细化病人分类等,但是试验仍然没有取得成功。不仅钙离子通道的药物,针对其他机理的神经保护卒中药物,包括抗氧化、抗炎症、细胞保护、组织生长因子等全部失败。尽管这些临床试验失败了,但大规模临床试验,规范完善了临床试验方法,培养了大批熟悉临床试验的人才,并提出临床前实验的新概念,虽败犹荣。

2006年,澳大利亚David HowellsInternational Journal ofStroke主编Geoffrey Donnan团队总结了近年在动物卒中模型被证明有神经保护作用的药物,共1026个,大约十分之一(114)进行过临床试验,但是全部失败。不过,这114种进入临床试验的药物,对临床前动物卒中模型的治疗效果并没有超过没有进入临床试验的912种药物。看来进入临床试验的选择标准出现了问题。

Howells经计算发现,全世界药物公司和政府用于卒中药物开发的经费投入大约150亿美元。目前临床上除溶栓剂rTPA外,其他药物全部失败。显然rTPA也不是神经保护药,甚至有神经毒性,而且可增加脑缺血患者脑出血几率。大量临床试验的失败造成药物公司巨额损失,UpJohns公司甚至因此倒闭。许多大型药物公司关闭卒中研究组,或者对卒中药物开发敬而远之,甚至谈虎色变。对大学和研究所的卒中研究经费资助也被削减,支持卒中会议的积极性也逐渐下降。一时卒中研究领域风声鹤唳,前景暗淡,士气低迷。

现在一只老鼠实验后市场价格为1000美元,确定一个药物是否有治疗效果需要1000只老鼠,就是100万美元。比其他疾病药物开发,卒中研究更加困难,鉴定10%的药物效果,在80%power内,每组需要高达250只老鼠。如果卒中模型是30%梗死体积,减少梗死体积10%只有3%,而模型本身误差超过3%。卒中药物开发自然会导致这样的结局,没有人会愿意将钱投入没有希望的领域。

卒中药物临床试验失败到底是谁的错?不能治病的机理有何价值?机理驱动神药发现的NIH工作原则是不是错了?对卒中治疗,是否应该采用联合用药,开展多靶点或多步骤干预等思路?

卒中转化医学研究错误或失败的根源到底是什么?

大多数药物先用动物模型证明有神经保护效果,为什么这些药物对卒中病人无效?

美国NIHNINDS总结出无数可能性。首先是动物和人类患者存在巨大差异。动物年轻,健康,基本情况类似,用药时间早;而患者往往年老,多伴有其他疾病,个体差异大,用药时间难控制等。其次是基础研究实验的错误,包括样本量小,选择结果,没有设计随机和双盲。另外,在科研评价考核压力下的研究人员,学术造假也是可能的。

于是,NIH领导和卒中杂志主编,纷纷撰文批评基础研究者错误,并提出整改措施。NlH对卒中研究进行改革,压缩PPG等大项目,增加对年轻人的资助比例,强调转化研究等,但成效并不大。在美国,获得第一个NIH课题的年龄仍然高居45岁。相比之下,中国的NFSC对青年的支持力度大多了。

1995年开始,美国NIH女强人Story Landis分管卒中。Landis希望把钱用到刀刃上,大力支持转化医学研究,大幅度压缩基础研究。2012Landis与多人联合署名在《自然》发文批评卒中基础研究人员,要求改变过去松散的研究模式,强调随机双盲和样本量计算,公母动物都研究和血中药物浓度测试等。Stroke主编Marc FisherJCBFM主编Ulrich Dirnagl,在Stroke上发文提出卒中研究的临床前试验概念,建议进行国际性多中心随机临床前试验等。强人Story Landis2015年离任,属出师未捷人已退,也说明抗卒中研究之难,真是难于上青天。美国NIH新任卒中领袖Walter Koroshetz一出手就提出延续8年的Research Program Award,增加研究经费的措施肯定会大受欢迎。Koroshetz曾是哈佛大学教授,对卒中基础研究很熟悉。

本人认为,虽然这些建议在方向上正确,都有可圈可点之处,但都不足以改变卒中转化医学研究的进程。卒中转化医学研究需要一场新革命,要实施一次大手术。要从动物模型建立、基础与临床交叉、

卒中病理生理学基础和临床前试验管理等,进行多角度多层次地重新认识、重新验证和重新规划。

20159月第一届香山卒中会议和10月重庆第四届盘古卒中会议上,上述这些问题将进行重点讨论。目的是推动卒中临床前动物实验研究在多方面向临床试验标准靠近。

二、卒中研究动物模型

线栓脑缺血再灌注大小鼠模型是全世界卒中研究人员最常用的卒中模型。线栓模型容易操作,重复性较好,与缺血性脑卒中自发再通或溶栓取栓后病理生理接近。在线栓模型基础上,为更符合人类,又延伸出大动物线栓模型。血栓模型和分枝永久缺血模型也比较常用。血栓模型更接近病理,也可以检验溶栓药物;分枝永久缺血模型,病灶稳定,与大多数病人无血管再通相符合。

脑出血的常用模型有两个,基底核注射自体血模型和㬵元酶模型。自体血注射摸型,出血量可以控制,但是没有血管损伤,能注射的血量少,病情轻,没有血肿扩大。基底核注射㬵元酶模型是分解血管造成出血,有血管损伤,血肿大,病情重,有血肿扩大但胶元酶分解的是小血管而且本身能引起炎症。两个脑出血模型各有优缺点。

蛛网膜下腔出血模型主要是线穿模型,用线将大动脉刺破,颅内压上升,大出血,有一定死亡率。

上述这些卒中模型现在都已经非常成熟,与临床病理生理接近。关于卒中动物模型的进一步优化,我们有新设想,但这里暂时不做讨论。

三、几个重要问题

第一个问题,是要关注临床前动物实验与临床救治的交接点。

缺血性卒中病人可以分为两大类,一是无自溶又不能溶取栓,或溶取栓失败的病人。这种卒中是持续性脑组织缺血,因此及时建立侧枝循环应该是重点考虑的问题。动物模型容易制作,但临床前治疗的方向不同,重点应该是神经保护和促进侧枝循环。对这类卒中患者,临床上能否用介入技术人为建立侧枝循环?有没有专门打开侧枝循环的药物?

持续性脑组织缺血的主要病理生理过程是组织缺血缺氧,调节缺血耐受基因如HIF可能是重要靶点。早期使用高圧氧有利于纠正组织缺氧,或有可能会延迟神经组织死亡并维持部分功能。在动物实验时,应该大小动脉全部拴塞,重点检验药物对不同缺血程度损失的保护作用。

另一类是自通或者溶拴取栓成功的病人。模型可以是简单的线栓再通,也可以是血栓模型经溶栓或取栓后再通。针对这类病人的临床前研究重点应该是预防过度灌注损伤和出血转化,或纠正再通后组织无灌注问题。治疗原则应该是减少动脉过度灌注,提高静脉血流输出,降低静脉压,增开静脉侧枝循环,保护毛细血管等。此时神经保护窗口应该比较短暂,减少氧化损伤可能有正面意义。高圧氧会促进氧化应激可能会加重损害,氢气减少过氧化物则有可能会有帮助。之所以这里重点提到氧和氢,是因为氧和氢气体使用简单,相对安全。

最后,这两类病人的康复是否有区别,是否应该制定不同的临床前康复方案。总之,临床前研究一定要与病人类型紧密结合,而过去神经保护药物主要是在缺血再通的模型上。临床上对有无再通的卒中病人也应该根据病理生理分别处理,不应该是一味地神经保护。

第二,必须纠正过去卒中只强调动脉的错误的病理生理。

动脉是阳,静脉是阴,阴阳平衡,活血化淤。只从一个侧面诊断和治疗疾病如同瞎子摸象,显然是错误的。当卒中伴脑肿胀时,颅内压增高,但颅内压仍然远小于动脉压,所以不会对对动脉血流有明显影响。但相对来说,高颅内压对静脉影响却非常大。根据Monro-Kellie定律和Starling Resistor理论,静脉受压后导致静脉压力上升,高静脉压造成两个恶性循环。一是毛细血管破裂,脑出血肿胀,进一步提高颅内压和静脉压。二是静脉高压造成回血不畅,引起全身性血压升高和脑动脉扩张,促进更多血液入脑,进一步增加静脉压。其他因素有卒中后近端和下端动脉平滑肌表型改变,收缩力下降,脑动脉失去自主调节功能;动脉阻塞血流减少造成静脉內皮细胞表型改变促进血栓形成;近40-50%正常人可能有静脉窦或深静脉一侧变异狭窄,当动脉血流增加时,静脉代偿能力不强;蛛网膜下腔出血病人使用钙离子通道阻断剂如尼膜通,尼膜通只扩张动脉但不扩张静脉,因为静脉少有平滑肌,进一步增加静脉压;尼膜通也影响脑功脉自主调节功能。这些因素都会增加静脉压,减少静脉血回流而导致病情加重。此外动脉有三级侧枝循环,静脉也应该有相应的三级侧枝循环。如静脉窦和大静脉为一级,中等大静脉为二级,小静脉为三级。取栓后病人动脉侧枝循环好的疗效也好,可能提示两个因素。一是动脉侧枝循环保护了脑组织,一旦血流恢复病人神经功能恢复。二是动脉侧枝循环可能保持了静脉的通畅,甚至缺血时释放的活性物质可能打开了静脉侧枝循环。一旦动脉通了,血流可以经静脉和静脉侧枝循环迅速回流,减少过度灌注,减少脑肿胀,减少脑出血,减少取拴后无血流等等现象,病人恢复顺利。因此,我们需要研究静脉在急性动脉性卒中时的作用和功能。静脉回流受阻可能比动脉缺血造成的脑组织的损伤和影响更大。阴阳平衡,动静和谐,将在战略上提高对卒中病理生理和治疗方案的认识和实施。在过去十年间UCLADavid Liebeskind提出侧枝循环与卒中预后尤其是取栓预后的关系,但主要是重视动脉。Liebeskind比其他人更有远见,至少他也讲静脉,不像有的侧枝循环的综述居然没有提及静脉,只讨论动脉和微循环。在Liebeskind的影响下,加拿大的Ashfag Shuaib团队制定了溶取栓时静脉侧枝循环评分,发现静脉侧枝循环与预后有独立的直接关系。另外去骨瓣减压手术的一个主要作用其实就是保持静脉通畅。

第三,中国应该建立临床前再实验中心。

我三年前在欧洲多中心临床前试验的基础上提出临床前再实验单中心理论,由北京宣武医院去申请经费但未成功。据说一个主要原因是不清楚向谁申请。我提出的七步方案分别是,内源性再实验,外源性,大动物,合併,其他病理,已知药物,人体标本再实验。这应该优于目前在欧洲北美已经开展的少数几个临床试验。

理论上这是科研的三个环节问题。环节一是课题申请,课题申请由政府组织管理,政府如NSFC可以提出重点方向,学者们申请,经审评决定。学者们可以自由申请但政府统一管理。总之,环节一是在政府管理之下的经费申请。

环节三是科研产出评价,中国由药监局SFDA管理,在美国是FDA。科研产出评价有两个基本评价标准:药效和副作用,有效而副作用小的药物最终获胜。

但是,最重要的环节二是实验实施。一直是无政府,由学者自由决定。荒唐的是,中国的成果评价标准居然是论文分数和是否获得省部国家等级奖。但对研究结果真伪和能否转化应用等更重要的问题,却无人问津。有的学者有心转化但无力进行。所以卒中转化医学研究成了八仙过海,各显神通。结果有的动物实验药效一般却因为有资源有条件上了临床试验;基础实验出现误差,选择阳性结果甚至造假的药物反而进入临床试验。而90%的动物实验有效药物发表文章后不了了之。在某种意义上讲,发表文章成为转化卒中研究的最终目标。但学者自主的优点则是放开思想去创新。所以,在不干预学者科研的前提下,中国政府应该建立这样一个实验再验证中心,用于认证和再检验学者们报道的有前途药物。这样一个独立机构,使用七步临床前试验将找出有效药物,然后进入临床一期试验。这样做不仅可以节省资源,避免那些错误的或造假的所谓有效药物进入临床试验,不仅能减少病人痛苦,学术成果也能得到快速高效转化。这个中心只能由政府或学会来操作,独立于科研机构之外。刚成立的中国卒中学会应该考虑承担建立这个中心,在世界上首先做卒中药物临床前再检验来验证和完善实验室的结果。

总之,在上述的三个方面同时入手,进行卒中转化研究的战略改变,希望国家自然科学基金委员会和新成立的中国卒中学会能对此进行支持。如果能在中国发生,我们中华卒中事业将再前进一步,立身卒中世界之林指日可待。

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