最近在了解他汀药物研究的历史文献时，产生了一些关于疾病治疗和药物相互关系的思考。

一、重要分子也容易是疾病发生的根源

胆固醇是细胞膜的主要功能成分，因此我们的身体有以套合成胆固醇的体系，但是重要的物质，水平过高也会造成危害。其实任何有作用的物质，过剩都会产生危害。葡萄糖是重要分子，胆固醇是重要分子，甘油三酯也是重要分子，各种蛋白质是重要分子，激素分子是重要分子，所有重要分子都必须有一套严格的控制系统。作为结构组成和能量载体的分子，生物体系需要量比较大，机体允许浓度波动的范围比较大。但对于主要发挥调节作用的激素和神经递质等物质，分布的部位和浓度都必须采用十分精细的调节，否则都会带来严重功能紊乱。

二、重要靶点往往意味着高危险

药物开发最希望能找到理想的靶点，也就是关键调节部位。理想的药物靶点是那些特异性高，功能明确的分子。

例如历史上曾经的分子靶点包括，重要内源性激素，小分子地塞米松和肾上腺素就是这类药物。这些药物属于模拟体内活性分子的思路，肽类物质胰岛素、催产素和抗利尿激素也属于这类药物分子。这些分子比较容易被发现和识别，属于早期药物开发得重要内容。

作用于肾上腺受体、乙酰胆碱受体、钙离子通道、钠离子通道调节物质如心得胺、阿托品、河豚毒素等都属于调节受体和通道药物。这些研究得基础是必须了解受体得特征，是后来研究得主要内容。

再后来人们对细胞内功能有更深入得理解，一方面对一些长期使用的药物有了更深入的理解，例如对阿司匹林的认识就从一个镇痛药逐渐发现其作用原理是影响了前列腺素合成酶活性调节分子。当然随着研究深入，人们有更多更复杂的发现。在这个过程中，人们对一些重要蛋白活性调节的研究，开发出许多新型药物。例如关于磷酸二酯酶的研究导致伟哥的发现，关于胆固醇合成酶的研究导致他汀类药物的发现，关于血管紧张素转换酶的研究导致血管紧张素转换酶抑制剂高血压药物的发现。

三、副作用几乎是药物的必然

药物有效意味着副作用。副作用的来源一方面是非目标效应，例如你希望影响肾上腺一型受体，但结构类似必然会对其他类似受体产生一定作用。副作用的来源另一方面来自目标效应本身，因为我们希望通过某一效应分子活性调节实现某一治疗目的，但是这种分子本身必然也是生物体系内重要功能的分子。人为调节很难达到符合整体生物体系的理想目标。尤其是长期对某一分子进行干预，必然带来生物体系的代偿性适应性调节。这一方面往往导致整体生物体系稳态的失衡，另一方面产生无法意料的后果。有时候，疾病本身也是适应的结果，例如高血压，可能是为维持大脑等重要器官的血液供应，单纯降低血压的药物干预是针对血压这个环节，干预的后果可能是难以维持理想的外周器官血液供应，长期的后果可能是某些器官功能的紊乱，这些都难以从整体上解决问题。当然药物副作用还有过敏等其他原因，本文不是系统分析药物副作用为目的，只从这些角度进行思考。

四、整体观有时是无奈的选择

虽然现代医药发展速度很快，但对医药领域的失望仍然很有实力。根本问题一方面是人类生物体系本身的复杂性决定了几乎不可能用还原论思路来全面理解生命。这也决定了从分子水平上无法解决人类所有的疾病。另外，即使还原论思路本身都没有取得非常全面的成功，许多疾病，即使存在分子水平上的机制，都没有完全弄清楚，给科学家提供的分子层面上的工具仍然不够。例如关于老年性痴呆的研究，针对淀粉样蛋白的各种尝试，一直没有取得成功，也许这根本就不是该病发生的根源，淀粉样蛋白沉积只是该病的伴随现象或结果不是病因。那么失败就是一种必然，这种靠推测判断的靶点分子都是错误的。既然如此，沿着疾病分子基础的道路上，仍然需要我们大量投入。虽然我们知道，这种策略不可能完全或解决全部的问题。就好像用他汀类药物阻断了胆固醇的合成，并不能完全避免中风和心肌梗塞的发生，甚至都不能完全避免动脉硬化的发生一样。因为这是我们自身的复杂性和多维度性决定的。一次突然的意外可以让一个心脏健康的人发生心肌梗塞，只需要大量分泌的肾上腺素，让心脏跳的速度足够快。这根本不需要先经过多年的动脉硬化准备工作。

我们应该正确使用整体观，但不能放弃分子水平上的努力，我们希望将来能在充分了解分子机理基础上的更全面的整体观，而不是拒绝分子机理的故意装糊涂的整体观。

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