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《科学》子刊:应激可导致肺癌治疗失效

已有 2384 次阅读 2017-11-14 15:56 |系统分类:科研笔记

受体酪氨酸激酶抑制剂,全称为protein receptor tyrosine kinase(RTK)inhibitor,为受体酪氨酸激酶的抑制剂,抑制剂通常为小分子化合物,通过对受体酪氨酸激酶活性的抑制,阻断细胞表面受体与配体结合后胞内区活化信号,从而抑制信号转到通路的最终生物学效应。细胞信号转导通路通过细胞表面受体将外部信号转化为内部信号,细胞膜受体通常有两种转化途径:通过与G蛋白偶联或酶联受体结合。受体酪氨酸激酶是通过G蛋白偶联方式,将膜受体信号向下游转导,蛋白激酶是一种磷酸转移酶,其作用是将ATP的γ磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上,使蛋白质磷酸化,是膜受体信号的转换部。酶偶联受体转导的信号通常与细胞的生长、增殖、分化、生存有关。人类目前已知58种受体酪氨酸激酶,大多数与肿瘤发生、发展密切相关的基因,部分基因发生突变而导致信号通路的异常,异常活化的信号通路促进肿瘤生长、增殖并维持肿瘤恶性特征。受体酪氨酸激酶抑制剂治疗肿瘤的进展迅速,也是精准医疗中最突出和具有代表性的成就。其中突出的代表是格列卫的应用,彻底改变了慢性粒细胞性白血病的治疗模式。在部分非小细胞肺癌中,受体酪氨酸激酶抑制剂也取得了非常好的临床治疗效果。但受体酪氨酸激酶抑制剂耐药是临床治疗失败的原因和难题之一,也是肿瘤精准医疗临床和基础研究的重点问题。

普遍观点认为,应激是导致癌症的重要因素,也不利于癌症患者的治疗和康复。但是癌症的诊断和治疗对患者带来严重应激几乎无法避免。尼尔森等对非小细胞肺癌的这一现象进行了研究,给这一问题的发生机制和干预策略提供了新的视角。研究发现,应激激素儿茶酚胺与癌症细胞上β2肾上腺素受体结合,激活可导致受体酪氨酸激酶抑制剂耐药信号。临床上常用的β2肾上腺素受体阻断剂则有可能能成为肺癌治疗辅助药物。

导致表皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药中T790M非依赖类型缺乏有效的措施,是非小细胞肺癌治疗领域的挑战。最新研究确定了导致这类耐药的基础是癌细胞上β2肾上腺素受体的激活,这种信号可以和突变的表皮细胞生长因子受体协调作用,导致肿瘤抑制效应分子肝激酶B1被失活,进一步诱导IL-6表达。研究发现,应激和β2肾上腺素受体激活能促进肿瘤生长和表皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药,这些效应可以被β受体阻断剂或IL-6抑制剂终止。IL-6表达和非小细胞肺癌不良预后相关,β受体阻断剂使用和IL-6水平呈负相关,和受体酪氨酸激酶抑制剂治疗效果有相关关系。这些研究结果提供了慢性应激激素能激活癌细胞β2肾上腺素受体,通过下游环磷腺苷效应元件结合蛋白/肝激酶B1IL-6等信号系统,促进受体酪氨酸激酶抑制剂耐药的发生。提示,β受体阻断剂作为受体酪氨酸激酶抑制剂联合药物治疗非小细胞肺癌值得深入研究。


2017年9月《科学》上发表的一项研究表明。β2-肾上腺受体阻断剂沙丁胺醇,是一种被广泛使用的哮喘治疗药物。研究人员对挪威460万居民使用这种处方药物数据库进行分析,结果发现,没有使用沙丁胺醇的人群帕金森发生率为千分之一,但是曾经使用沙丁胺醇的哮喘患者中,帕金森发生率只有万分之四。挪威人使用沙丁胺醇一生中患帕金森症风险能下降66%。这种预防作用也有剂量效应关系,剂量越高效果越好。

最新研究认为,β2-肾上腺受体激活能导致肺癌发生耐药,但9月的研究发现,长期服用β2-肾上腺受体阻断剂沙丁胺醇的哮喘病人,发生帕金森病的风险降低。同样都是β2-肾上腺受体,对肺癌可能是坏事,对帕金森则是好事。最新这一研究也说明,良好心情多么重要,不仅是心理健康问题,也是癌症治疗效果的重要保障。

Stress hormones promote EGFR inhibitor resistance in NSCLC.pdf




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