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维生素C有望再次成为名星分子

已有 2929 次阅读 2017-8-22 15:01 |系统分类:观点评述

维生素 C抗癌是上个世纪医药领域的世纪之争,著名化学家鲍林教授坚持维生素 C能通过抗氧化治疗感冒、抗衰老和抗癌症,并亲自实践坚持大剂量服用维生素C,也推动大剂量维生素C的抗癌临床研究,不幸的是最终没有取得成功,被认为是荒唐的伪科学。但是有一批学者一直坚持开展大剂量维生素C抗癌的思路,近年又不断有新的研究结果报道,例如几年前就有研究证明维生素C必需通过静脉注射才能达到有效浓度,也有研究发表在《科学》上证明维生素C可以通过提高氧化应激破坏癌细胞。

最近又有新的研究先后在《自然》和《细胞》发表,研究证明维生素C能通过激活一种表观遗传性修饰酶活性,《自然》杂志的文章是证明维生素C能调节造血干细胞。《细胞》论文则证明具有逆转白血病的作用。6月,索尔福德大学生物医学研究中心的研究团队在《Oncotarget》期刊发文揭示,多西环素和维生素C联合使用,能有效阻止癌症干细胞的能量来源,从而破坏癌细胞。爱荷华大学科学家们通过人体临床试验证实,定期向脑癌和肺癌患者注入800-1000倍每日推荐维生素C剂量也是安全的。高剂量的维生素C所以能够增加癌细胞死亡敏感性与能够改变癌细胞铁代谢的关键通路有关。



虽然都是维生素 C抗癌,但作用原理并不同于鲍林当年的抗氧化思路。但无论如何,这是和鲍林的设想一脉相承,用最简单经济的维生素C来治疗癌症,依然会让人心动,必然会受到大家的关注,因为这样的研究总会给人意想不到的感觉。

最新研究发现,注射维生素 C能中断失控的不断分裂的白血病细胞,变成可以按计划死亡的正常白血病。急性慢性白血病等血癌通常涉及一种影响 TET2 基因的突变。TET2酶通过改变甲基团的分子结构,促进DNA去甲基化,促使基团从胞嘧啶上脱离。去甲基化过程会启动调控干细胞发育成熟的相关基因的表达,并且促使成熟的血细胞走向自我凋亡的正常征途。但 TET2 基因突变会导致这些细胞TET2酶活性不足,导致这些细胞分裂不受控制,最终导致癌症。有数据统计,美国每年由 TET2 基因突变导致的血癌病例约为4万多例。

纽约大学医学院的 Luisa Cimmino Benjamin Neel 及其同事利用基因编辑技术培育了 TET2 功能可控的小鼠。结果发现减少 TET2 活性 50% 就足以引发血癌,但如果要让该疾病持续发展,TET2 的活性也要维持在较低水平。“如果恢复 TET2,那么它将阻止不健康的复制,并杀死多余的细胞。”Cimmino 说。

之后,该研究组将目光转向了维生素 C,因为它能影响胚胎干细胞,从而激活 TET2,并有助于保持细胞复制受控。研究人员每天为 TET2 活性较低的小鼠注射了非常高剂量的维生素 C,并持续了 24 周,结果发现这放缓了白血病的发展。后期研究人员不再为控制组注射维生素 C,结果显示小鼠体内的白细胞是同伴的 3 倍。而且,当研究小组将人类白血病细胞暴露在一种抗癌药物中,结果发现当添加了维生素 C 时,药物效果更好。Neel 希望,高剂量的维生素 C 最终能被合并到相关癌症治疗方案中。但大量食用维生素 C 可能无法预防癌症。在每次注射中,小鼠得到 100 毫克的维生素 C,相当于两个橙子。但一般人的体重是老鼠的 3000 倍,由于人体在吸收了 500 毫克的维生素 C 后会停止摄入,因此需要进行静脉注射。“你不可能靠吃橘子摄取能起效果的高剂量维生素 C。”他说。

Tet2是一种双加氧酶,TET2蛋白是Fe2+和α-酮戊二酸依赖的双加氧酶,可以将DNA上的5mC催化为5hmC5hmC可通过碱基切除修复(BER)或脱羧反应去除,从而完成DNA去甲基化的过程。Tet2催化DNA去甲基化的过程需要有三个底物,分别是氧气、维生素Cα酮戊二酸。

维生素C为什么能够调控DNA去甲基化酶TET活性?这是由于维生素C在细胞内可作为电子供体,就是具有抗氧化作用,可将铁离子维持在二价状态(Fe2+),依赖于铁离子和α-酮戊二酸的一类双加氧酶必需在铁离子处于二价状态才有活性。因此不难明白维生素C为什么能发挥作用。

如果我们大胆设想,氢气作为一种抗氧化剂,能不能具有维持铁离子处于二价状态,或者三价铁离子能氧化氢气分子,自身被氢气还原为二价态。如果真是这样,氢气医学可以搭上表观遗传性的高速列车,进军抗癌症研究的大领域了。

这样一个酶让我联想到另外一个氧气感受器分子脯氨酸羟化酶,脯氨酸羟化酶能催化低氧诱导因子脯氨酸羟化,对氧气浓度非常敏感。那么Tet2也应该对氧气分压非常敏感,理论上当氧气分压低于正常,就是低氧情况下,Tet2活性会下降,难道低氧也能通过表观遗传性调节促进白细胞增殖,持续低氧会不会诱发白血病的发生,如果是这样,吸氧则可以作为这种白血病的治疗手段,至少可以和大剂量维生素C联合使用。

另外,2015年,第二军医大学曹雪涛院士小组在著名国际学术期刊《自然》上发表了一项研究,发现DNA修饰酶Tet2能够在炎症过程中抑制IL-6的转录表达,并且这种作用不依赖Tet2DNA修饰功能,通过DNA修饰非依赖性方式在炎症消退过程中发挥重要的抑制性作用。如果根据最新这一研究,维生素 C或许也具有通过Tet2酶活性影响炎症反应的作用。

LuisaCimmino et al.Restoration of TET2 Function Blocks Aberrant Self-Renewal andLeukemia Progression Cell(2017).DOI http//dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.07.032



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