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《自然》:厦大学者发现能量调节新模式 精选

已有 4977 次阅读 2017-7-23 17:36 |个人分类:自然科学|系统分类:科研笔记

最近《自然》杂志在线发病一篇论文,厦门大学林圣彩教授课题组张等发现一种调控AMPK的新机制。这一发现有非常重要价值,因为这涉及到身体内能量代谢这一核心问题的最重要调节模式的细节。

不论一个人是运动健将,还是一个吃货,能量代谢调节都是最重要的问题。AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)是生物能量代谢调节的关键分子,是研究糖尿病及其他代谢相关疾病的核心。最早认识到能量代谢的法国生物学家是巴斯德(Louis Pasteur),他早在1850年代阐述了葡萄糖能发酵成为酒精。20世纪早期,科学家认识到磷酸在发酵过程中的重要性,并成功分离出糖的二磷酸化分子,后来鉴定出这种分子为16二磷酸果糖。不久发现,糖酵解是一种多步骤化学过程,涉及一系列类似的磷酸化中间产物。1940年代,生化学家对糖酵解途径所有步骤都进行了确定,糖酵解途径最终产物是丙酮酸和ATPATP是细胞内能量货币单元。1960年代,确定了细胞能量代谢能分为产生ATP的糖酵解途径和消耗ATP的代谢过程。并推测这些代谢过程的产物,ATP及其代谢产物ADPAMP能作为能量平衡的调节分子。磷酸果糖激酶是细胞内产生果糖的关键酶,ATP能结合并失活磷酸果糖激酶,而AMP则能激活该酶活性。二磷酸果糖也是糖酵解的调节分子,能激活丙酮酸和ATP合成的酶。这些反馈和前反馈调节保证了细胞能量供应的平衡。

和磷酸果糖激酶一样,AMPK也能通过ATPADPAMP水平感受细胞能量状态,三种分子调节AMPK都是通过与其γ亚单位结合。在能量不足的情况下,细胞内ADPAMP水平相对升高,AMPK结合ADPAMP导致γ亚单位疏水性增强形成脂质锚入细胞膜内,从而与细胞膜蛋白LKB1靠近并结合,AMPKLKB1磷酸化激活(图)。当AMPK激活时,AMPK可通过对大多数代谢通路分子进行磷酸化调节。相反在细胞能力充足时,ATP水平高,ATP取代ADPAMPAMPKγ亚单位结合,这种结合能促进AMPK脱磷酸化失活。过去认为,细胞内ADPAMPATP比值是调节AMPK活性的最基础信号。但是最近张等发现,培养的小鼠细胞如果先在高葡萄糖水平培养后转入葡萄糖缺乏状态,其AMPK也能激活,且可不受AMP水平影响。他们进一步发现,无论在不含葡萄糖的细胞培养条件下,还是在饥饿的低血糖的动物体内,都未发现细胞内AMP水平上升,这说明机体有一套尚不为人知的、独立于AMP的感应葡萄糖水平的AMPK调节机制。最终他们研究表明,葡萄糖水平下降将引起的葡萄糖代谢中间物——1,6-二磷酸果糖水平下降,进一步被醛缩酶(aldolase)感应,醛缩酶可将61,6-二磷酸果糖裂解成3碳化合物,当醛缩酶不能分解果糖1,6-二磷酸时,它便传递给溶酶体途径进而激活AMPK。这一AMPK激活过程完全不依赖细胞内AMP水平,这是一条建立在实际的生理情况上的全新代谢调节通路。


这说明细胞代谢通路能直接感应到葡萄糖水平,不需要或不必须等到代谢通路发生改变再进行能量代谢调整。机体需要全方位对能量代谢进行精细调节。例如我们只要闻到饭味就立刻大量分泌唾液,估计许多细胞内AMPK甚至更多能量代谢通路都会被某种不了解的途径调节,做好吸收消化和代谢能量物质的准备。生物体系的调控实在复杂,我们现在只是了解皮毛,需要继续深入研究。



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