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迎接单细胞生物学新时代 精选

已有 9539 次阅读 2017-7-4 10:28 |个人分类:自然科学|系统分类:海外观察

细胞学说是现代生物医学的根基,对细胞从形态到功能上的区分也是细胞学研究最重要的内容,经过100年的努力,我们似乎已经掌握了所有细胞类型的辨别,也给我们认识生理功能和病理变化带来了重要进步。但是我们现在已经了解到,同样的细胞类型,在发挥功能上存在非常巨大的亚群,其中免疫学领域的进展最为迅速。最近生物医学领域有少数实验室掌握了单细胞基因组分析技术,这给细胞分类带来了一场革命,因为我们会发现,每个细胞就好像一个社会中的人,都是具有个性的个体,也都是属于某个社区或特定职业的专业细胞,这给我们进一步认识我们人类自己的最基本功能单元,将带来一场正在意义的革命。最近《自然》发表来自以色列单细胞基因组领先学者Amir Giladi的文章,给我们了解单细胞基因组提供了一个机会。

http://www.nature.com/news/immunology-one-cell-at-a-time-1.22232

100多年来,科学家试图对人体1050万亿人体细胞根据功能不同进行区分,例如有长达1米的神经元,有肉眼可见个头巨大的受精卵细胞,也有大小只有8微米的红细胞。这种细胞类型分类不仅帮助我们确定不同细胞的作用,也给生理学和病理学研究奠定了重要基础。

但是随着研究的深入,我们现在已经意识到经典的细胞分类并不能有效区分细胞个体功能差异。人们逐渐意识到,并没有两个细胞是完全相同的。更极端的如Fluidigm公司的首席科学官Marc Unger,他曾说:群体平均值就是谎言。

传统的细胞类型特异性研究方法是,用抗体标记荧光标记特定细胞表面抗原,所谓细胞表面标记物区分出细胞类型,然后对成七十万个这种细胞进行RNA DNA序列分析。具有类似细胞表面标志或形态类似的细胞功能千差万别,是导致这种细胞分类方法失败的部分原因。

单细胞基因组分析技术给细胞分类带来了重要革命。这种新技术源于捕捉单个细胞并对这个细胞内的所有RNADNA分子进行序列分析。单细胞基因组分析类似于1980年代对细胞分子进行显微镜成像的技术,是在显微镜和细胞标记技术基础上发展起来的。

过去的5年内,许多小组从对大量细胞分析少量基因表达分析开始,实现了对完整组织细胞同时进行数千基因表达的分析。利用这个技术也发现了新的细胞类型和新细胞功能状态和新信号通路。


两种方法比较

以色列魏茨曼科学研究所免疫学室就是最早讲单细胞基因组分析用于免疫系统眼睛的小组之一。这种技术非常适合免疫学研究,因为免疫细胞异质性和可塑性是免疫系统工作的重要组成部分。其他组织细胞也一定存在类似特征,例如同样是小胶质细胞,激活后可以变成M1M2两种作用相反的细胞类型,星形胶质细胞也存在类似的情况,神经元在功能上就千差万别。只不过许多免疫细胞可以游走和分离,研究起来相对容易一些,才对细胞特异性有更多知识积累。

单细胞基因组技术结果分析将需要科学家和临床学家共同努力,但是我们必须准备好重新对细胞类型和状态进行划分的思想准备,甚至要对细胞网络进行重新构建。

  过去五年里,单细胞捕获技术有了明显提高。单细胞捕获有微流体方法,就是利用微小管道,一次获取一个细胞。也有采用单液滴阵列捕获的技术。生物信息学也通过建立算法进行多维数据分析,可以识别不同的细胞状态和功能,以及这些状态之间的转换。利用这些技术,科学家可以捕捉数十万(甚至数百万)细胞,并精确分析单个细胞内存在的DNARNA和蛋白质。利用基因编辑工具如CRISPR-Cas9系统,则可以对单细胞基因组进行特定突变,然后对另一个细胞进行不同的基因编辑。这样一次实验就可以对单细胞进行RNA“条形码”标记和识别。

利用这种方法,科学家可以同时对许多细胞的功能状态进行记录。也可以对单个细胞进行基因突变分析,并用基因突变为线索进行细胞谱系追踪。总之,单细胞基因组学可以让科学家对整个组织内细胞组成进行精确分类描述。例如特定器官和肿瘤、多细胞过程如免疫系统对细菌感染的反应过程等。目前只有20家实验室能开展单细胞基因组研究,更多实验室正在努力建立这种技术。相关研究论文数量不断增加。



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