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环境中几丁质是肺纤维化的根源?

已有 1242 次阅读 2017-4-21 16:27 |系统分类:海外观察

环境中广泛分布几丁酸多糖,这些几丁质主要被细菌和真菌几丁质酶降解和重新利用,虽然脊椎动物也表达几丁质酶,但人们对这种进化保守酶的生理功能并不了解。最近发表在《细胞》杂志上的一项研究发现,肺上皮细胞能分泌酸性哺乳动物几丁质酶,能维持呼吸道几丁质酶活性。几丁质酶缺陷小鼠容易夭折,存活率比较低。这种动物呼吸道也积累更多几丁质和致纤维化炎症因子。长期存活的动物容易形成自发肺纤维化,基因和药物方法增加肺内几丁质酶能纠正这种病变过程。酸性哺乳动物几丁质酶缺陷细胞表达纤维相关基因,端粒功能障碍小鼠肺纤维化和人类间质性肺纤维化也存在呼吸道几丁质积聚现象。这些数据提示呼吸道几丁质清除不足能加速肺间质疾病纤维化病理过程。


每次呼吸我们都可能从空气中吸入少量来自昆虫、真菌或细菌的细胞壁成分。这些细胞成分含有丰富的几丁质成分,几丁质是昆虫外骨骼的成分,几丁质进入呼吸道可以影响我们的健康,但人们对这种病理过程并不熟悉。最新这一研究实际上回答了这个问题,而且发现正常呼吸道细胞可以分泌一种酶,帮助我们克服这一问题。这一研究或许能帮助寻找肺纤维化等间质性疾病的治疗药物,这一新进展也让我想到非典型肺炎和埃博拉病毒感染的药物治疗问题。

耶鲁大学医学院免疫学家Geoffrey Chupp认为,这个工作非常重要,是第一次证明呼吸道几丁质沉积和肺疾病的关系。

几丁质是一种多糖分子,在螃蟹壳和许多昆虫壳中含量丰富,也是许多寄生虫外壳和真菌细胞壁的结构成分。一些研究提示,酸性哺乳动物几丁质酶能分解几丁质,可以帮助我们清除这种分子。拥有高活性酸性哺乳动物几丁质酶的个体不容易发生哮喘等疾病。为了验证这种酶在防御肺疾病的作用,加州大学旧金山分校免疫学家Steven Van DykenRichard Locksley等建立基因工程小鼠,这种小鼠不会制造酸性哺乳动物几丁质酶,这些动物成年后开始出现呼吸困难甚至死亡的现象,研究小组对这种现象进行了系统研究,研究结果发表在《细胞》杂志上。有这种基因缺陷的动物不足半数寿命可以达到正常动物的2年,几乎所有对照组动物都可以活到2年。这种动物老年后容易出现缺氧,也容易发生炎症和肺纤维化。人类肺纤维化也容易出现低氧血症。研究小组发现,这些问题来自共同的原因,就是肺内有大量几丁质因为无法被有效分解而积聚。不过实验室动物呼吸道内出现这类物质仍然很奇怪,因为实验动物都是无菌饲养,环境中几乎没有这种成分的来源,但研究发现,这些动物的食物和垫料内也含有大量几丁质。

给这些动物恢复几丁质酶活性,用基因工程方法和直接给蛋白成分都能解决这一问题,甚至在动物年老后仍然获得很好的效果,已经形成的纤维化和炎症能显著改善。

为验证几丁质在人类肺疾病中的作用,研究人员对一些间质性肺炎患者的呼吸道分泌物进行分析,发现这些分泌物中含有的几丁质是健康人的2倍。但是这些间质性肺炎患者并不缺乏酸性哺乳动物几丁质酶。Van Dyken说他们正在尝试确定为什么这些患者肺内存在更多几丁质。

Spontaneous Chitin Accumulation in Airways and Age-Related Fibrotic Lung Disease.pdf




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