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[转载]来自赵立平科学网博客:2012.07.11,PLoS ONE 论文 黄连素可能通过调节菌群结构防治糖尿病

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PLoS ONE 论文 黄连素可能通过调节菌群结构防治糖尿病

已有 1111 次阅读 2012-7-11 18:08 |个人分类:肠道菌与健康|系统分类:论文交流| 糖尿病, 小檗碱, 肠道菌群结构

博主按:很多中药的成份不进入血液,但是却有确切的疗效,其机制一直困惑着学术界很多年,现在,一种新的观点开始受到重视:很多慢性病的发生发展与肠道菌群结构失调有密切关系,因此,这些中药有可能是通过改善菌群结构来发挥疗效的。现在,小檗碱开始成为一个被研究的比较清楚的例子了。

接到PLoS ONE编辑部的通知,我们研究小檗碱预防代谢综合征机理的文章被接受了。

小檗碱是中药黄连的主要有效成分,也叫黄连素,是一种治疗细菌性腹泻的非处方药。近年来,瑞金医院宁光教授的课题组通过多中心临床试验发现小檗碱对糖尿病有很好的疗效,但其作用机理是不清楚的。很多在体外研究小檗碱作用机理的文章中,小檗碱的使用浓度都在毫克级,但是,大量的药代、药动研究表明,小檗碱的生物利用度很低,经口服后,很难入血,基本都以原药的形式从粪便排出体外,血药浓度只能达到微克级。按照药理学的观点,一个药物如果不能入血是不能发挥作用的,因为药靶是在细胞上的,需要通过血液把药物输送到作用靶位。因此,虽然越来越多的临床试验表明小檗碱对代谢疾病有比较好的治疗效果,但作用机理却是有争议的。

2004年以来,越来越多的证据显示,结构失调的肠道菌群可能会造成内毒素入血,诱发慢性炎症,从而破坏胰岛素受体、损害血管,干扰脂代谢过程,造成肥胖、糖尿病、冠心病等代谢性疾病。我们实验室在ISME J发表的文章也表明,高脂饲料可以破坏肠道菌群结构,造成可以产生内毒素的条件致病菌的数量上升,可以保护肠屏障的有益菌的数量下降,从而引发慢性炎症。据此,我们推测,小檗碱可能在穿过肠道时,会改善肠道菌群的结构,减少内毒素入血,减轻慢性炎症,从而达到治疗或者预防糖尿病等代谢疾病的目的。

于是,在国家自然科学基金重点项目支持下,我们用大鼠做模型,用高脂饲料诱导肥胖和胰岛素抵抗等代谢紊乱,在饲喂高脂饲料的同时,灌服一定剂量的小檗碱,结果表明,小檗碱有效地防止了高脂饲料引起的肥胖和胰岛素抵抗。我们用高通量测序技术测定了动物的菌群结构,结果显示,小檗碱非常显著地改变了动物的肠道菌群结构。我们从将近5000种细菌中鉴定出268种细菌在小檗碱的作用下会发生变化,其中175种的数量会下降甚至消失,其中不少是有害菌;93种的数量会上升,特别是有2类可以产生短链脂肪酸的细菌明显被小檗碱富集。我们测定了血液中的内毒素载荷量和各种炎症指标,结果表明小檗碱可以显著降低血液中的内毒素的含量并明显地减低炎症。因此,小檗碱可能通过降低各种病菌和杂菌的数量,减少进入血液的抗原量来降低炎症,预防高脂饲料带来的代谢损伤。另外,今年也有很多报道,发现短链脂肪酸例如乙酸和丁酸可以与肠道的G蛋白偶联受体4143结合,调节免疫、减低炎症。因此,小檗碱可能对肠道菌群有双向调节作用:减少免疫毒素、增加抗炎因子,最后都指向对炎症的减轻。由于炎症是推动代谢损伤的重要免疫过程,减轻炎症就可以避免或者改善代谢性疾病的发生发展。

 

这项历时4年的研究,终于在710日被PLoS ONE接受了。目前已经进入出版流程,很快就会正式发表了。博士生张旭是该工作的第一作者。

 

 

1.           Backhed, F., et al., The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004. 101(44): p. 15718-23.


2.             Cani, P.D., et al., Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes, 2007. 56(7): p. 1761-72.


3.             Cani, P.D., et al., Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes, 2008. 57(6): p. 1470-81.


4.             Ding, S., et al., High-fat diet: bacteria interactions promote intestinal inflammation which precedes and correlates with obesity and insulin resistance in mouse. PLoS One, 2010. 5(8): p. e12191.


5.             Sun, L., et al., A marker of endotoxemia is associated with obesity and related metabolic disorders in apparently healthy Chinese. Diabetes Care, 2010. 33(9): p. 1925-32.


6.            Zhang, C., et al., Interactions between gut microbiota, host genetics and diet relevant to development of metabolic syndromes in mice. ISME J, 2010. 4(2): p. 232-41.


7.             Zhang, C., et al., Structural resilience of the gut microbiota in adult mice under high-fat dietary perturbations. ISME J, advance online publication, 12 April 2012; doi:10.1038/ismej.2012.27




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