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同源建模的优化问题 精选

已有 8191 次阅读 2009-12-4 22:10 |个人分类:科研笔记|系统分类:科研笔记

貌似很多人都对同源建模的优化感到困惑,我也一样。今天上午跟老板一起讨论下这个问题(因为读博刚进实验室没多久,所以经验不一定很多,所以这里只是和大家一起分享下我们实验室的经验),感觉收获很多。

一般在同源建模的时候,初始的模型是非常重要的,这里大家最常用的工具是modeller或者DS。其中modeller大部分人在生成模型的时候用的都是默认的优化参数,也就是说:模型构建时在charmm力场下作的MD的步骤比较少。如果再加上每次生成的模型又少(比如:每次只生成10个),那么建模出来的结果肯定问题很多。如果模板的同源性很高的话,可能对活性口袋的影响并不是很大。但如果再加上模板同源性本身又很低,那么活性位点的残基就可能会有问题了。所以,模型的生成是最关键的一步,后面的优化都基于此。我自己建模的时候,都是采用modeller的优化步骤(DS中不含有此功能,所以每次对比DS的结构和modeller的结果,DS总是会逊色一些),模型生成的时候用“very_slow” 或者“slow_large”(默认是:fast),每次生成模型的个数至少30个,我一般用60个。这样根据打分函数选择能量最低的。

接下来就是能量优化了。说实在的,能量优化的工具其实也很多。在最开始的时候,我们一般会选择用MOE在一下minimization(包含: steepest和conjugated两种),这样的效果如何呢?一般而言,minimization对比较严重的能量问题很有效。比如:用MOE检测模型的时候atom clashes能一下子减少很多(提醒下:modeller是基于charmm力场生成模型的,如果随便切换力场很可能导致模型变得更糟,所以MOE中最好也保持力场的一致性,选择charmm力场)。但这样还不能说明我们的模型就可以直接拿来用了。模型中的问题还是很多,比如前面我发的那篇同源建模的帖子:键长,键角,二面角等等都可能有问题。这些参数是否可以忽略呢?如果离活性位点很远,当然是可以的。但如果离活性位点比较近怎么办呢?还有个问题就是:有些区域不论我们怎么minimization,总是优化不好;如果直接去作MD反而更加糟糕,为什么?

那是因为minizaiton只能在有限的区域进行优化,获得的往往是局部最小化能量,而非全局最小化。其中一个重要的原因是,优化本身还不够,不能跨越其中可能存在的能垒,进入全局能量最小化。比如现在有:残基A,B,C。现在B处在A和C的中间,但全局最小化能垒是位置是:C处在A和B的中间。实现一过程,涉及到残基侧链跨越令一个残基的翻转。minimization能作的只是:让B处在A和C的中间的最佳位置,而并不能跨越能垒实现C处在A和B中间这么一个翻转的过程。
那么MD是否可以呢?一般来说也很难办到,但如果平衡时间足够长或许可以,但一般的人对这个长度估计都很难接受,即使是用cluster。所以一般MD在建模时候的主要作用是:在我们模型已经足够好的前提下,用来检测我们的模型是否足够的稳定,但MD在能量优化上其实也很难做到。所以我们一点也不奇怪:为什么很多人的模型在MD之后变得特别糟糕。

模型构建后具体应当如何来作优化呢?我不知道其他实验室是怎么操作的。在我们实验室,我们有自己的常用软件。在采用MOE优化后,如果觉得有必要,便会采用"Brugel"来对不合理的区域进行优化。它的基本原理是:基于PDB数据库中残基的构想,在自己周围可能的范围内,根据rotomer的优势构型来调整可能的位置。这样的一个过程就可以实现从ABC到ACB的跨越了。Brugel好像是运行在unix和苹果机器上的软件,不知道其他地方时候有人用。但我相信,除了这个软件外,应当还有其他的软件可以作类似的事情。至少我知道蛋白质晶体学中就有不少这样的软件。

上次发那个帖子主要是觉得老板要求太苛刻了,想说服他直接那我的模型来作docking,但没想到今天上午反而被他说服了(最近他与别人合发了篇PNAS,估计心情比较好,才那么有耐心),呵呵。上午和他谈了一上午,感觉学到了很多,特别是理论,看来建模不仅仅是会操作个软件就完事的问题。

不知道大家是怎么看待这个问题,愿和大家共同进步。

http://blog.sciencenet.cn/blog-355217-276177.html

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2 罗帆 高建国

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