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Vero细胞狂犬病疫苗DNA残留标准已更新!

已有 1693 次阅读 2021-9-5 02:04 |个人分类:生物制品|系统分类:科普集锦

Vero细胞狂犬病疫苗DNA残留标准已更新!

我们已对Vero細胞狂犬病疫苗的安全性有充分的信心。

我们也应当对用Vero细胞生产的新冠病毒灭活疫苗的安全性有充分的信心。

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  我国2020年药典更新了人用狂犬病疫苗(Vero细胞)DNA残留标准:2010年和2015年药典的相应规定都是≤100pg/剂,即0.1ng/剂,而2020年更新的规定则是3ng/剂,即增加了30倍

有些对狂犬病疫苗和Vero细胞一知半解的人特别是其中的一部分恐狂症患者原来就担心Vero细胞狂犬病疫苗可能致癌,而且致癌性可能与疫苗中的DNA残留量有关。现在DNA残留的容许一下子提高了30倍,他们马上产生了联想:这是否会增加Vero细胞狂犬病疫苗致癌的风险呢?

本文将简要讨论Vero細胞的安全性问题。

参与我国2020年药典修订的相关专家解释说,新药典解决4个主要问题之一就是:更新了人用狂犬病疫苗Vero细胞残留DNA和宿主蛋白检测方法和国家标准物质,解决了方法的准确性和限度的合理性问题。

这也就是说,新药典之所以要更新人用狂犬病疫苗(Vero细胞DNA残留标准,是因为原来的标准过高,不合理,没有必要,徒然增加了生产成本,而且很难精确检测,给厂家和监管部门都出了难题。新药典对该疫苗DNA残留标准的更新就可以解决这个问题。  

那么,2020年药典这次对DNA残留标准的更新是否会增加Vero细胞狂犬病疫苗致癌的风险呢?

系统了解一下Vero细胞应用于病毒疫苗生产的来龙去脉,对这个问题的答案就一目了然。

1986年以来,Vero细胞系用于病毒疫苗的生产得到世界卫生组织(WHO)、欧洲、中国和多个其他地区或国家的正式批准。

目前,传代细胞系(continuous cell line,CCLVero细胞系是在全球病毒疫苗生产中应用最广泛、最可靠的细胞系,无论是在质量、产量还是安全性方面,都是性价比最高的。

Vero細胞的安全性

CCL(传代细胞系)具有无限传代的潜力,即使它们可能来源于正常的细胞群。因此Vero细胞在理论上具有致瘤潜力。然而,随着免疫学、病毒学和分子生物学新技术的发展,以更为关键的方式检测病毒疫苗细胞底物的潜在致癌特性成为可能,从而可有效避免其潜在的致癌效应。1986年,综合大量研究数据,WHO的一个研究小组审议了与生产生物制剂的新细胞底物的可接受性有关的若干问题。他们的明确结论是,CCL用于生产人用疫苗是可以接受的。不过,在决定在特定产品的生产中使用特定的CCL时,必须考虑到产品和生产工艺的特性的差异。因此,WHO1987年正式公布了对用于生物制品生产的CCL的详细技术要求和法规

理论上认为传代细胞系的DNA具有使其他细胞生长失控和产生致肿瘤活性的潜在能力,控制该风险的措施有两个方面,其一为控制Vero细胞的代次在130~150代,其二为降低Vero细胞残余DNA含量、残余蛋白含量。关于第一方面,目前WHO认为130~150代细胞无致肿瘤性,可以用于疫苗的生产;第二方面,WHO要求上市的狂犬病疫苗残余DNA≤10ng/剂。注射合规企业用Vero细胞制作的质量合格的疫苗是不会致癌的

1986年WHO的会议指出残余宿主DNA的主要风险与其潜在致瘤活性有关。关于Vero细胞DNA残余量,国际上控制标准有所不同:

1. WHO的标准比较宽松,无论是否用于婴幼儿的,均控制在≤10ng/;

2. 欧盟相对于WHO,提高了婴幼儿使用疫苗的要求,婴幼儿疫苗≤100pg/,非婴幼儿疫苗≤10ng/;

3. 已知国外疫苗公司婴幼儿疫苗提高了要求,控制在≤10pg/其中有一家订入规程,一家作为内控标准。

4. 我国2020年前上市的狂犬病疫苗≤100pg/,相当于欧盟的婴幼儿用疫苗的要求。

由全球10个实验室就致瘤性、外源污染、逆转录酶的存在和鉴定等进行的合作研究表明,WHO已建立的Vero细胞库符合WHO对用于生物制剂生产的CCL的要求。对残留DNAVero细胞蛋白相关的安全问题也进行了特别的审查。虽然这些现在被认为只是杂质而并不是致瘤剂,但仍需要验证纯化过程,以证明细胞DNA的去除水平相当于每单次人体剂量不超过10ng。而且,残留DNA的片段大小也必须进行鉴定,以确保在纯化过程步骤中有足够的降解。

中国从大约30年前(上世纪90年代)开始认可WHO和欧洲的标准,允许用Vero细胞生产的疫苗进口或在国内生产。但2010年2020年,中国提高了Vero细胞疫苗中DNA残留量的检测标准。《中国药典》2010年和2015年版规定狂犬病疫苗DNA残留量应不高于100pg/剂(即0.1 ng),此标准比欧洲和WHO标准(10ng)提高了100倍。

WHO有一段时间也曾将该细胞DNA残留量的标准提高到100pg/剂,结果立即造成世界上相关疫苗的价格上涨甚至造成严重的市场短缺。综合权衡利弊,WHO近年又将DNA残留的标准仍恢复到原来的标准10ng/剂,认为这样做利大于弊。

如果用Vero细胞系进行病毒增殖,《欧洲药典》第6版和WHO都规定,在每1个人用剂量的疫苗中,残留宿主细胞DNA含量不应高于10ng。在欧洲和亚洲在数十年间总共有数十亿人次使用过用VERO细胞生产的各种疫苗(包括狂犬病疫苗)。对使用记录的统计分析结果证明:在限定传代次数和DNA残余含量的前提下,VERO细胞在实际上与对照相比并不增加致癌性。用该细胞生产的疫苗实际上是安全的,不会致癌。

中国新版药典中更新的人用狂犬病疫苗(Vero细胞)DNA残留标准是3ng/剂,这与WHO和欧洲的标准10ng/剂相比仍要低70%。既然欧洲和其他国家在数十年间数十亿人次使用VERO细胞生产的各种疫苗都证明是安全的,我们就没有必要在这个问题上盲目恐慌。

特别值得关注的是,已获国家药监局批准附条件上市并已在中国和全球广泛使用的新冠病毒灭活疫苗也是用Vero细胞生产的,这类使用Vero细胞作为基质生产的疫苗提高了产品质量的可控性安全性。我们已经对Vero细胞狂犬病疫苗的安全性有了充分的信心,那么理所当然地,我们也应当对用Vero细胞生产的新型冠状病毒灭活疫苗的安全性有充分的信心。

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1 唐凌峰

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