一年多来新冠病毒的全球大流行，让全世界人民都见证了传染病的大流行可能给全球带来的巨大危害，也初步见证了疫苗在控制传染病大流行中不可替代的作用。一年多来，疫苗学相关知识在世界范围内得到空前的大普及，越来越多的人希望能更多地了解疫苗学的相关知识。

在今年2月出版的《Nature Rev Immunol （自然－免疫学评论）》上，发表了英国牛津大学的两位著名疫苗学专家系统介绍疫苗学基本知识的论文（见参考文献）。本博客将参考该文对相关疫苗学知识进行简要的系列介绍。

7.　影响疫苗保护作用的因素

疫苗接种所提供的保护水平受到许多遗传和环境因素的影响，包括接种者的年龄、母亲的抗体水平、以前接触的抗原、疫苗接种方案和疫苗剂量。虽然大多数因素不能轻易改变，但疫苗接种者的年龄和接种方案是制定免疫规划的重要和关键因素。

疫苗剂量是在早期临床开发阶段根据最佳安全性和免疫原性确定的。然而，对于某些人群，如老年人，正如在接种流感疫苗时所显示的那样，高剂量可能是有益的。此外，与肌肉注射流感疫苗、狂犬病疫苗和乙肝疫苗相比，皮内接种被证明更具有免疫原性。

1）　疫苗接种者的年龄。

传染性疾病的最高负担和死亡率发生在生命的最初5年，最年幼的婴儿受影响最大。因此，免疫规划主要集中在能从疫苗诱导的保护中获益最大的年龄组。虽然从流行病学的角度来看，这是有意义的，但从免疫学的角度来看，这样做其实是不方便的，因为在生命的第一年里要诱导强烈的免疫反应是很难做到的。确实，年龄较大的儿童和成人接种疫苗能引起更强的免疫反应，但如果原本可以受益于疫苗接种的人在年幼时已经死于这种疾病，以后再进行疫苗接种就没有什么意义。

目前还不能完全理解为什么婴儿早期对疫苗的免疫反应不如大一点的儿童那么强烈。一个证据越来越充分的因素是，在子宫内通过胎盘获得的母体抗体的干扰可能会降低抗原可用性，减少病毒复制(在诸如麻疹等活病毒疫苗的情况下)，或者可能调节B细胞反应。然而，也有证据表明，婴儿时期的抗体反应随生理年龄的增加而增加。此外，支持B细胞的骨髓微环境（bone marrow niches）在婴儿时期是受限制的，这可能解释在生命的第一年只能观察到非常短暂的免疫反应。例如，婴儿接种了2剂荚膜C群脑膜炎球菌疫苗后，只有41%的婴儿在7个月后接种加强针时引发的抗体仍具有保护水平。

对于T 细胞依赖的抗原，例如来源于Hib、伤寒病原菌、脑膜炎球菌和肺炎双球菌的纯多糖，在动物实验中显示其抗体反应依赖于脾脏边缘区（marginal zone）的发育,这是边缘区B细胞成熟所必需的，而人类婴儿要到18个月左右才会出现这种情况。这些纯多糖疫苗不能诱导记忆性B细胞，即使对成人，也只能提供2 - 3年的保护，而这种保护作用是来源于边缘区Ｂ细胞衍生的浆细胞产生的抗体。然而，在过去30年里，已将纯多糖疫苗转化为T细胞依赖的蛋白质与多糖的结合疫苗，这种结合疫苗对2个月的婴儿就开始具有免疫原性，并能诱发免疫记忆。结合疫苗已经改变了对有荚膜细菌(包括肺炎球菌、Hib和脑膜炎球菌)引起的疾病的预防格局。这些是对儿童最重要的侵入性细菌性病原体，导致大多数儿童脑膜炎和细菌性肺炎病例，1980年代结合疫苗技术的发展改变了全球儿童健康的状况。

老年人的免疫反应也很差，老年人使用的大多数疫苗提供的保护有限或保护持续时间有限，特别是在75岁以上的老年人中。免疫功能随着年龄的增长而下降(称为 immunosenescence，免疫衰老)已经得到了很好的证明。但是，尽管这一年龄组的感染负担和人口规模不断增加，迄今为止免疫衰老的问题尚未得到免疫学家和疫苗学家足够的重视。

有趣的是，一些人提出了这样的假设，即慢性感染巨细胞病毒(CMV)可能通过对免疫系统的不利影响在免疫衰老中发挥作用，这些不利影响包括CMV特异性T细胞群的克隆扩增，即记忆膨胀（memory inflation），以及原始T细胞多样性的减少。

在高收入国家，许多老年人接种流感、肺炎球菌和水痘－带状疱疹疫苗，尽管缺乏数据显示这些疫苗在过去几十年里对老年人(75岁以上)有显著益处。然而，随着新一代大剂量或佐剂流感疫苗和佐剂糖蛋白水痘－带状疱疹疫苗的开发和应用，新的数据表明，通过某些佐剂(如AS01和MF59)向免疫系统提供额外信号可以克服免疫衰老。

现在有必要了解免疫衰老如何和为什么会发生，并利用这些知识来在生命极端情况下充分发挥疫苗诱导的保护作用。

2）　疫苗接种程序

对于出生后第一年使用的大多数疫苗，到12个月大时总共注射3 - 4剂。一般来说，在人类疫苗学中，初始剂量是指所有在出生6个月以内注射的疫苗，而加强针是在9到12个月时注射的疫苗。例如，ＷＨＯ标准的白喉、破伤风和百日咳联合疫苗(作为扩大免疫规划的一部分于1974年推出)包括6、10和14周龄的三种初始剂量，没有加强针。选择这个接种程序是为了在母体抗体水平下降前(母体抗体半衰期大约30－40天，所以在婴儿超过8－12周的年龄后母亲只能给婴儿提供很少的保护)提供早期保护，因为已经知道当疫苗接种时间比较集中时疫苗接种的依从性更好。

然而，世界各地的婴儿免疫接种计划变化很大，只有少数高收入或中等收入国家实施了扩大的免疫规划（ Expanded Programme on Immunization，EPI），而且在实施时基本上没有考虑如何最好地优化免疫反应。事实上，在较晚的8 - 12周龄时(此时母体抗体的干扰较小)开始的程序，而且在各次接种之间有较长的时间间隔(8周而不是4周)，结果显示更具有免疫原性。自1974年以来，由于技术的显著发展，引进了大量新疫苗，但这些疫苗一般都附加在现有的疫苗接种方案中，而没有考虑到适合这些新产品的最佳接种方案。

世界各国参照ＷＨＯ的建议并结合各国的具体情况制定了各自的免疫规划，并经常进行修订。还应指出的是，调查显示，许多国家很少能按时交付疫苗，因此，公布的时间表可能不是疫苗实际在现场的交付方式。这在偏远地区(例如，卫生专业人员稀少或罕见的地区)和卫生系统有限或混乱的地区尤其如此，这些地区的儿童很容易受到感染。

参考文献：

Pollard, A.J., Bijker, E.M. A guide to vaccinology: from basic principles to new developments. Nat Rev Immunol 21, 83–100 (2021). https://doi.org/10.1038/s41577-020-00479-7 

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