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狂犬病疫苗接种的细胞免疫反应:系统综述(续1)

已有 1190 次阅读 2020-5-12 13:41 |个人分类:狂犬病防治|系统分类:科普集锦| 狂犬病疫苗, 细胞免疫, 综述, T细胞, B细胞

狂犬病疫苗接种的细胞免疫反应:系统综述(续1

The Cellular Immune Response to Rabies Vaccination: A Systematic Review

(2)B细胞反应3T细胞反应

 

编译者说明:

狂犬病疫苗是继天花疫苗之后人类发明的第二种疫苗,也是人类发明的最成功的疫苗之一,在人和动物中的保护效率可达100%对人类控制狂犬病起着决定性的作用。

目前对狂犬病疫苗接种后的体液免疫研究较多,评价狂犬病疫苗的免疫效果的主要指标是体液免疫--抗狂犬病毒中和抗体的效价。迄今为止,在中和抗体浓度达到或高于0.5 IU/ml 的个体中,从未狂犬病病例。健康个体在完成了WHO推荐的免疫接种程序后,抗体滴度高于这个最低值的实际上达到了100%。 发病前检测到足够高的抗体,就可肯定不会再发病。

而目前对狂犬病毒疫苗接种后的细胞免疫研究还较少,相关资料相当欠缺。荷兰莱顿大学医学中心Lisanne A. Overduin 博士等于去年9月在《疫苗( Vaccines 》杂志上发表了一篇综述论文:The Cellular Immune Response to Rabies Vaccination:A Systematic Review(狂犬病疫苗接种的细胞免疫反应:系统综述)。作者通过广泛的文献检索,共考察了1,360项相关研究,最终选定了20篇密切相关的研究论文,根据其内容撰写了这篇综述论文,较全面介绍了目前在狂犬病疫苗接种的细胞免疫反应这个研究领域已取得的进展和存在的问题。

本文系编译该综述的部分内容,将分6节刊出,相应的标题分别是:(1)摘要和前言,(2B细胞反应,(3T细胞反应,(4)肌肉和皮内疫苗接种,(5)免疫功能低下人群的T细胞免疫反应,(6)讨论。

 

2B细胞反应

 

血清学常被用作B细胞反应的替代标记。这可以解释为什么缺与狂犬病疫苗接种相关的B细胞的研究,以至总共只有三项研究调查了B细胞的结果。

Ueki等人的研究描述了B细胞对三剂疫苗(0天、第7天、第21)皮下接种的一系列反应的动力学。经过Epstein-Barr病毒(EBV)感染的B细胞培养4周后,从外周血单核细胞(PBMC)中通过选择CD20 +CD5 +CD5-细胞进行纯化,当受到降解的狂犬病毒(ERA)的攻击时,检测到狂犬病特异性B细胞。在首次疫苗接种前可检测到对狂犬病敏感(尽管属多反应性)CD5+ IgM+- B细胞。在第一次注射后7天,可以检测到狂犬病毒特异性类别转换的CD5- IgG+-和IgA+-B细胞,这说明了发生了初级B细胞免疫反应。在第14天,即第二次接种后7天,IgM+-B细胞反应增加了2倍或3倍。但在第三次接种之后7天,IgM+-B细胞数量回落到预防接种前的数值。

狂犬病特异性IgG+-IgA+-B细胞在第7 ~ 14天内数量没有变化。第三次接种后第7天即第28天,出现IgG+-(占所有IgG+-细胞的11%)IgA+-B细胞(占所有IgA+-细胞的12.4%)的峰值。第三次接种疫苗后四周,IgG+-IgA+-B细胞数量减少了1/22/3。但在142天进行4次疫苗接种后,IgG+-IgA+-B细胞在第28天的峰值可在第163天再现。

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2 Ueki等人(1990)关于疫苗免疫反应动力学的时间轴。

 

Van der Heijden等人的研究表明,在免疫人群中再次接种疫苗11周后,在未刺激、无狂犬病的体外环境中,PBMC中产生狂犬病特异性抗体的B细胞的频率为1:10 000。经灭活狂犬病毒孵育3天后,其频率有明显的增加,达到 1:150

Blanchard-Rohner等人的研究比较了记忆B细胞对肌肉再次接种的反应与初级B细胞反应。初级B细胞反应的峰值较低且较晚。第一次接种后,从第7天到第14天可以检测到IgG+-浆细胞,在第10天达到峰值。在再次接种疫苗后,这个高峰早在第7天就出现了,而细胞在第4天到第10天可以检测到。从第10天到至少28天,在恒定水平上检测到记忆B细胞。最快速的记忆B细胞反应发生在三剂暴露前接种方案的第三次接种后,甚至在此次增强接种之前就可以检测到,并从第4天开始上升。高峰出现在第7天。

可检测到狂犬病特异性IgG抗体,并在第一次接种后第10天开始增加。从第56天开始,第三次接种疫苗后检测到的IgG滴度,甚至比第一次接种疫苗后检测到的IgG滴度还要高。IgG的滴度从第三次接种后的第7天开始上升,与浆细胞的峰值相吻合。同样地,IgA抗体在注射增强针后的第7天也会上升。

 

3T细胞反应

在早期的研究已经表明,狂犬病疫苗是依赖于T细胞的。将T细胞添加到含非T细胞的外周血淋巴细胞(PBL),减少其中的单核细胞,在体外可促进最大量的抗体生成。混合的T细胞和非T细胞的血清学反应几乎等于未分离的PBL的反应。

11项研究通过淋巴细胞增殖试验来评估细胞对狂犬病疫苗接种的反应。让外周血单核细胞PBMC接触到各种狂犬病抗原,随后与3H-胸腺嘧啶孵育。同位素的整合与淋巴细胞的增殖水平成正比,并被表示为淋巴细胞增殖指数(在抗原富集的装置/计数中每分钟的计数)。根据该项研究,使用不同的截止值来定义一个正增殖反应(范围从1.33以至更高)。在几乎所有健康个体中,体外增殖反应都是在多个不同抗原表位的挑战下发生的,如整个病毒、病毒核衣壳、核糖核酸蛋白,以及不同的狂犬病毒株。对于核衣壳(NC)的增殖应答者,NC特异性细胞的数量似乎超过了整个病毒特异性细胞(即使存在整个病毒特异性增殖应答)。另一方面,在非NC应答中,整个病毒特异性细胞数量超过NC特异性细胞。这表明,最具免疫原性的表位在个体之间存在差异Moore等人报告,在初次免疫接种后6/10疫苗在第3天出现增殖反应,5/10在第7天出现增殖反应。本研究发现,增殖反应与狂犬病毒中和抗体(RVNA效价之间无显著的负相关关系。

Herzog等人在连续三次接种(0天、第7天和第21)期间,测定了不同时间间隔的淋巴细胞增殖反应。他们报告说,在第7(第一次注射两剂狂犬疫苗后)5/21人出现增殖反应,表明发生了初级反应。在第21天,第二次接种两周后,19/22人有增殖反应,在第33天,第三次接种5天后,所有人都有增殖反应。血清转换(定义为至少1 U/mL)与增殖反应无关,在第72/22人发生血清转换,在第2122/22人发生血清转换。

在另一项体外增强试验中,所有个体在孵育第7天时对一种或多种狂犬病抗原均有阳性增殖指数。再次接种后,淋巴细胞增殖指数报告的峰值出现在用狂犬病疫苗抗原孵化的第8天。在存在来源于已接种者的含有抗狂犬病抗体(可能主要是IgG)的血浆时,淋巴细胞增殖反应和干扰素(IFN) -γ生产的水平更高。这种效果在低浓度的狂犬病抗原存在时更为明显。在不同的狂犬病抗原(疫苗、G蛋白和NC蛋白质)的剌激水平增加时,增殖反应和干扰素-γ的生产时增加。大多数T细胞反应似乎由CD4+T细胞组成。与狂犬病抗原孵育第0天比较,流式细胞术显示CD4+细胞在孵育7天后升高,CD8+细胞下降。

再次接种疫苗后,自然杀伤(NK)细胞似乎是负责早期干扰素-γ生产的重要组成部分,甚至比T细胞更重要。NK细胞生产的干扰素-γ从第三次接种后的12 h开始可检测到,18 h时达到峰值。另一方面,T细胞介导的干扰素-γ生产主要从接种疫苗后第五天开始,在第七天达到高峰。NK-介导的第二波干扰素-γ生产与T细胞介导的干扰素-γ的生产是重迭的。

NK细胞在早期(接种后6小时)通过脱颗粒和释放穿孔素(perforin)对狂犬病抗原作出反应,也有助于免疫应答。从再次接种后12小时开始,CD8 +T细胞代表了大部分细胞毒性反应。NK反应(IFN -γ生产和脱颗粒)似乎依赖于白介素(IL) 2的存在(6 h开始已能检测到),而IL2是由抗原依赖的CD4+细胞产生的。然而,另一项研究表明,在体外,外源性IL-2并不能增加内源性IL-2对淋巴细胞的增殖作用。

免疫反应由调节性T细胞(Treg)调节。在一项未发表的研究中,免疫过的受试者中Treg的频率已被证明在再次接种后从第0天到第14天都是增加的。然而,Treg的绝对频率在对疫苗的血清学反应最好的组中在第0天和第14天都更高。

 

参考献:

Overduin, L.A.; van Dongen, J.J.; Visser, L.G. The Cellular Immune Response to Rabies Vaccination: A Systematic Review. Vaccines 201973), 110. 

https://www.mdpi.com/2076-393X/7/3/110

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狂犬病疫苗接种的细胞免疫反应:系统综述 2020-05-08



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