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再说为什么肥胖是一种疾病?再与曾庆平先生商榷 精选

已有 14828 次阅读 2014-4-23 06:05 |个人分类:肠道菌与健康|系统分类:观点评述|关键词:肥胖,疾病,肠道菌群,慢性炎症| 疾病, 肥胖, 肠道菌群, 慢性炎症

曾庆平先生在博文http://blog.sciencenet.cn/blog-281238-787297.html 


《我对“肥胖不是病”的理解兼答赵立平先生》中说:我对“肥胖不是病”的理解可以概括为以下3点:

“1, 现行判断超重和肥胖的标准仅仅依赖体质指数(BMI)不合理,因为它没有区分男人和女人,也没有考虑体重中脂肪、骨骼、肌肉各自所占的比重。健美运动员和健身者的骨骼和肌肉发达,其BMI通常都很高,而正常BMI者体内脂肪比例可能偏高,由此把前者判定为肥胖症患者,而将后者划归为健康者合适吗?”

我的回答:

无论是我自己,还是美国医学会,对此持有同样的观点。不知曾先生有无阅读AMA的决议或者我的博文?

http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=34761&do=blog&id=787182 


我的博文写道:

在2013年会上,AMA其实讨论并表决了两项关于应该把肥胖定义为疾病的提案。大会通过了由美国临床内分泌医师协会等七个专业协会联合提出的第420号提案,却否决了科学与公共卫生委员会的第3报告。后者论述了BMI升高对健康的影响,并且采用BMI的范围来定义肥胖,而前者却完全避开了这一概念,甚至都没有提出肥胖的诊断标准。

 

       第420号提案首先陈述了AMA关于疾病的定义,然后提出诸多证据说明肥胖完全符合疾病的定义,从而认为肥胖本身就是一种疾病。该提案认为,疾病都具有以下三个基本特征,即“1)身体的部分正常功能受到损伤;2)具有特有的症状和指征;3)伤害和病态”。提案接着指出,“目前我们已有非常充分的临床证据证明,肥胖是一个有关新陈代谢和荷尔蒙的多重疾病状态”,而且完全满足以上三个条件。第一,肥胖确实导致多个身体正常功能受损,“包括控制食欲的机能失调、能量调节出现异常、内分泌失调(瘦素含量升高和胰岛素抵抗)、不孕不育、脂肪因子信号调控失调、内皮功能异常、血压升高、脂肪肝、血脂异常、脂肪组织炎症和全身性炎症”。第二,肥胖具有特有的症状,“例如病人身体脂肪积累、关节疼痛、行动不便、睡眠呼吸暂停和自尊心受损等”。第三,肥胖也与多个并发症直接相关,“其中包括二型糖尿病、心血管疾病、部分癌症、骨质疏松症和多囊卵巢综合征”。因此,提案认为,肥胖完全符合疾病的三个基本条件,应该将其定义为一种“疾病”。

 

      一种很普遍的观点认为肥胖是不良生活行为问题,不应将肥胖定义为疾病,因为这样就免除了肥胖患者的个人责任。第420号提案就此特别提出“(如果)认为肥胖不是一种疾病,而是源于个人不良的生活方式,例如过量饮食和缺乏运动,依照这种逻辑肺癌也不是一种疾病,因为那也是个人选择抽烟的后果”。

 

      AMA否决了以BMI为肥胖诊断指标的第3报告,反映了美国医学界主流对使用BMI为肥胖基本诊断标准的担忧。BMI是源于流行病学研究的群体水平指标,虽然比单纯测量体重要科学一些,但是,却容易带来对深层次病理过程的忽略,不能准确反映个体水平代谢紊乱的状况,从而会影响对肥胖诊断和疗效的评价。第420号提案特别强调,已经有多项研究证明,单纯减重未必能解决代谢紊乱的根本问题。因此,AMA的决议虽然承认了肥胖是一种疾病,但却没有对具体的诊断标准和方法做出判断,目的是要促使医学界透过体重增加的表象,更加深入地研究肥胖的发生机制和诊断标准,以利找到遏制肥胖流行的新方法。

 

      AMA的慎重是有深刻背景的。长期以来,虽然“吃得太多,运动太少”被看作是导致肥胖最重要的因素,但是,对从这些因素出发,必须经过哪些分子病理过程,才能最终形成肥胖的各种症状,尚缺乏明确的认识。这种肥胖发生必须经过的病理过程可以认为是一种“哨卡”(checkpoint)——不从这里经过,肥胖就不能发生。只有找到这样的“哨卡”,才能把它作为靶点去进行有效的诊断、预防和治疗。”


曾先生接着说:

“2, 从肥胖发展到肥胖相关疾病(如2型糖尿病、心血管病、癌症等)是一个持续而渐进的过程,或者说是一个从量变到质变的过程,而其中的标志性事件就是诱发慢性低度炎症。因此,与其争辩肥胖是不是一种病,不如把肥胖分成“无炎症肥胖”(健康的肥胖,胰岛素敏感)、“有炎症肥胖”(不健康的肥胖、胰岛素抵抗)和“肥胖后病变”(糖尿病、心血管病)等疾病发生发展阶段。”

我的回答:

慢性炎症是与肥胖相伴随的病理过程,这是一个已经比较公认的观点。但是,对于这种慢性炎症的诱因,科学界已经取得重要的新的认识。这是不容忽视的。在我的博文中也有介绍:


大量研究表明,肥胖患者体内的代谢紊乱,例如胰岛素抵抗和血管受损,是其体内的一种全身性、慢性、低度发炎状态引起的。2007年,比利时学者发现,肠道里的革兰氏阴性条件致病菌释放的内毒素(脂多糖,LPS)能引起这种慢性炎症。他们用提纯的LPS对食用普通饲料的小鼠进行持续的、低浓度皮下注射,诱发出了慢性炎症,结果本来不会胖的小鼠发展为肥胖和胰岛素抵抗。如果把LPS的受体CD14敲除,注射LPS后不会诱发炎症,也就不能引起小鼠肥胖和胰岛素抵抗了。具有内毒素活性的LPS是第一种被证明能引起动物肥胖的肠道细菌的产物。因此,肠道内的一些内毒素产生菌可能就是肥胖的致病菌。

 

      多篇流行病学论文报道,肥胖和糖尿病人血液中的内毒素含量显著高于健康对照人群,他们同时也有全身性的慢性炎症问题。也有很多论文指出,肥胖病人、糖尿病病人肠道内的内毒素产生菌的数量显著高于健康人。这些结果都提示,内毒素产生菌可能是诱发人体肥胖乃至糖尿病的重要因素。

 

     要进一步确认肠道菌群在人体肥胖病中的致病作用,仅仅靠这些相关性证据是远远不够的,必须提供满足科赫法则的证据才行。科赫法则最早由德国医生科赫提出,用来确定一种细菌是不是一种传染病的病因,经过一百多年的风风雨雨,虽屡经修改,但依然是病因学研究的黄金法则,而且从传染病扩展到了寻找非传染病的致病因素的领域。

 

      研究肠道细菌与肥胖症的关系,也应当遵循科赫法则。首先,要找到与肥胖相关的细菌种类;其次,要把这些细菌分离出来,然后在动物模型里复制出肥胖的全部或至少一部分症状;最后,要研究清楚从致病细菌出现到肥胖形成之间的过程,建立分子水平的“因果链”。

     

      2012年,中国学者报道了第一个肥胖致病菌的例子。他们为一位26岁,175千克的极端肥胖志愿者,设计了一套营养干预方案。志愿者其在9周后减重30公斤,血糖、血脂、血压基本回归正常范围。14周后,一共减重51.4公斤,而且主要代谢指标都恢复正常。干预前,志愿者肠道内有一种细菌特别多,占到总量的30%。但是,干预4周后就降到0.5%以下。经过DNA测序,确认这些细菌主要是阴沟肠杆菌,并分离了一个代表菌株,命名为B29。吃正常饲料的无菌小鼠,无论肠道里是否接种B29,都不会肥胖。吃高脂饲料的无菌小鼠,也不会形成真正的肥胖。只有接种了B29细菌再吃高脂饲料的无菌小鼠,才出现肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝。这种B29引起的肥胖小鼠,血液里的内毒素明显升高,有全身性的炎症,肝脏和脂肪垫也均有炎症;肠道里面可以促进脂肪利用的基因被B29关闭,而肝脏里合成脂肪的基因则被上调。如果给吃高脂饲料的无菌小鼠接种有益菌双歧杆菌,不但不会引起肥胖,体重反而会降低。可见,引起肥胖和胰岛素抵抗是B29特有的致病能力。

 

      阴沟肠杆菌B29可以说是第一个遵循了科赫法则而被鉴定出来的肥胖致病菌。考虑到各种内毒素产生菌在肥胖病人肠道里过度生长是一个普遍现象,按照这个技术路线,将会有更多的肥胖致病菌被发现。

曾先生最后说:

“肥胖本身无需医疗干预,只需改变个人生活方式(节食加运动),但肥胖引起的慢性炎症及其诱发的后遗症必须经过药物治疗。”

我的回答:

认为肥胖仅仅是生活方式问题,只要节食+运动就能解决肥胖问题,显然低估了肥胖的危害和解决它的难度。在日常生活中,太多的人瞧不起肥胖者,认为这些胖人太懒、太馋,管不住嘴、迈不开腿,胖成那个样子还要吃那么多,最后得病是活该如此,不值得同情,更不应该花纳税人的钱给他们减肥。就像当年医生普遍认为胃溃疡是精神因素导致的问题一样,现在不把肥胖看作疾病,其实也是忽视了其发生、发展存在着客观的病理因素,忽视了肥胖者已经失去了正常的饥饿感和满足感,无法象我们健康人那样利用饱腹感来很自然地调控热量摄入的事实,一味地从心理和精神的角度解释肥胖的成因,仅仅从单纯的热量平衡的角度去试图解决肥胖的问题,虽经大量努力,肥胖却越来越严重,显然找错了靶子。

其实,曾先生本人强调的慢性炎症就是通过破坏胰岛素受体和瘦素受体造成胰岛素抵抗和瘦素抵抗,从而破坏人体的能量摄入调控机制的。而最新证据表明,菌群失调造成的免疫毒素入血是启动这种慢性炎症的重要的病理因素。可以说,是慢性炎症启动了肥胖,而不是肥胖启动了慢性炎症,虽然肥胖以后炎症会加剧。

我在博文中写道:

如果肠道菌群的确是肥胖和相关疾病发生、发展必不可少的致病因素,通过改善肠道菌群的结构,应该可以预防、缓解甚至治疗这些疾病。中国学者的研究表明,饮食结构是决定肠道菌群组成最重要的因素;高脂膳食可以破坏动物的菌群结构,减少有益的丁酸盐产生菌,增加有害的内毒素产生菌,升高血液里的内毒素,诱发炎症、肥胖和胰岛素抵抗;而被高脂膳食破坏的菌群结构可以通过健康膳食得到恢复;如果长期食用健康膳食,并且只吃“七成饱”,可以优化菌群结构,减少内毒素入血,减轻炎症,进而减少代谢性疾病的发生,显著延缓衰老、延长寿命。因此,肠道菌群可以成为肥胖诊断和防治的一个新靶点。




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