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为什么说肥胖是一种疾病? 精选

已有 14627 次阅读 2014-4-21 19:40 |个人分类:肠道菌与健康|系统分类:观点评述|关键词:肥胖病,肠道菌群| 肠道菌群, 肥胖病

为什么说肥胖是一种疾病?

 

赵立平 赵乃思

 

提要

 

       美国医学会(AMA)在2013年会上通过决议,承认肥胖是一种疾病。最新研究表明,肠道菌群结构失调是导致肥胖的重要因素。中国学者遵循科赫法则找到了第一例能引起肥胖的病菌。用这类病菌做靶点,可以进行肥胖病的诊断,并通过营养和药物进行有效的预防和治疗。

 

       把肥胖作为一种疾病,积极进行预防和治疗是一项具有战略意义的公共卫生举措, 能把多种慢性病阻断在萌芽状态,真正达到慢性病预防“关口前移”,“不治已病,治未病”的目的。这样才能阻止慢性病“井喷”,从根本上遏制其流行趋势,最终有利于大幅度降低医疗费用的支出,全面提高国民健康素质。

 

 

 

       肥胖在世界范围内大流行,已经成为严重的公共卫生问题。在经济持续、快速发展的中国,这个问题也日益严重。世界卫生组织(WHO)调查显示,中国的成年人超重和肥胖比率已经从2002年的25%上升到2010年的38.5%。由肥胖引发的糖尿病、冠心病、中风等多种慢性病已呈“井喷”的态势,单糖尿病病人就有将近1亿。如何把慢性病的发生、发展阻断在肥胖阶段,已经成为中外医学界必须面对的重大科学技术难题。AMA承认肥胖是疾病的决议具有重大历史意义,它吹响了医学界向肥胖全面进军的号角!

 

一、AMA是如何把肥胖定义为“疾病”的?

 

       在2013年会上,AMA表决通过了题为“肥胖是一种疾病”的第420号提案。该提案认为:“肥胖是一种涉及多病理生理学因素的疾病状态”,并强调“需要一系列干预方案的出台来改进肥胖的治疗和预防”。

 

       其实,AMA并不是第一个将肥胖定义为疾病的医学组织。早在1997年,WHO就在日内瓦召开首届全球肥胖大会,明确指出“肥胖本身就是一种疾病”,并对如何使用体质指数(BMI)在世界各大洲定义肥胖进行了权威总结。随后,WHO在其编写的国际疾病分类中正式给予肥胖一个独立的疾病编码——278.00号。1998年,美国心、肺和血液研究所在其出版的成人肥胖临床指南中,把肥胖定义为“一种复杂、多因素的慢性病”,是“环境与基因交互作用的结果”。2012年,美国临床内分泌医师协会发布关于肥胖及其医药的立场宣言,认为肥胖就是一种疾病。

 

       甚至有些非医学机构也先于AMA承认肥胖是一种疾病,并据此为解决肥胖问题创造更好的政策环境。2000年,美国食品和药品管理局在一篇法规绪言中写到“肥胖是一种疾病”;在此之前他们就已经为肥胖治疗审批药物和器材。2002年4月2日,美国国税局颁布税务条例2002-19,认为“肥胖已得到医学上认可,本身就是一种疾病”。该条例规定,凡是个人因为医生诊断后治疗肥胖或参加减肥项目,未得到保险补偿的费用,可以根据相关规定从个人所得税中扣除,这给美国民众提供了积极参与肥胖治疗的经济动力。

 

       那么, AMA对肥胖的疾病定义与以往的有何不同呢?

 

       在2013年会上,AMA其实讨论并表决了两项关于应该把肥胖定义为疾病的提案。大会通过了由美国临床内分泌医师协会等七个专业协会联合提出的第420号提案,却否决了科学与公共卫生委员会的第3报告。后者论述了BMI升高对健康的影响,并且采用BMI的范围来定义肥胖,而前者却完全避开了这一概念,甚至都没有提出肥胖的诊断标准。

 

        第420号提案首先陈述了AMA关于疾病的定义,然后提出诸多证据说明肥胖完全符合疾病的定义,从而认为肥胖本身就是一种疾病。该提案认为,疾病都具有以下三个基本特征,即“1)身体的部分正常功能受到损伤;2)具有特有的症状和指征;3)伤害和病态”。提案接着指出,“目前我们已有非常充分的临床证据证明,肥胖是一个有关新陈代谢和荷尔蒙的多重疾病状态”,而且完全满足以上三个条件。第一,肥胖确实导致多个身体正常功能受损,“包括控制食欲的机能失调、能量调节出现异常、内分泌失调(瘦素含量升高和胰岛素抵抗)、不孕不育、脂肪因子信号调控失调、内皮功能异常、血压升高、脂肪肝、血脂异常、脂肪组织炎症和全身性炎症”。第二,肥胖具有特有的症状,“例如病人身体脂肪积累、关节疼痛、行动不便、睡眠呼吸暂停和自尊心受损等”。第三,肥胖也与多个并发症直接相关,“其中包括二型糖尿病、心血管疾病、部分癌症、骨质疏松症和多囊卵巢综合征”。因此,提案认为,肥胖完全符合疾病的三个基本条件,应该将其定义为一种“疾病”。

 

       一种很普遍的观点认为肥胖是不良生活行为问题,不应将肥胖定义为疾病,因为这样就免除了肥胖患者的个人责任。第420号提案就此特别提出“(如果)认为肥胖不是一种疾病,而是源于个人不良的生活方式,例如过量饮食和缺乏运动,依照这种逻辑肺癌也不是一种疾病,因为那也是个人选择抽烟的后果”。

 

       AMA否决了以BMI为肥胖诊断指标的第3报告,反映了美国医学界主流对使用BMI为肥胖基本诊断标准的担忧。BMI是源于流行病学研究的群体水平指标,虽然比单纯测量体重要科学一些,但是,却容易带来对深层次病理过程的忽略,不能准确反映个体水平代谢紊乱的状况,从而会影响对肥胖诊断和疗效的评价。第420号提案特别强调,已经有多项研究证明,单纯减重未必能解决代谢紊乱的根本问题。因此,AMA的决议虽然承认了肥胖是一种疾病,但却没有对具体的诊断标准和方法做出判断,目的是要促使医学界透过体重增加的表象,更加深入地研究肥胖的发生机制和诊断标准,以利找到遏制肥胖流行的新方法。

 

       AMA的慎重是有深刻背景的。长期以来,虽然“吃得太多,运动太少”被看作是导致肥胖最重要的因素,但是,对从这些因素出发,必须经过哪些分子病理过程,才能最终形成肥胖的各种症状,尚缺乏明确的认识。这种肥胖发生必须经过的病理过程可以认为是一种“哨卡”(checkpoint)——不从这里经过,肥胖就不能发生。只有找到这样的“哨卡”,才能把它作为靶点去进行有效的诊断、预防和治疗。

 

二、肥胖是肠道细菌引起的疾病吗?

 

       自2004年以来,越来越多的研究论文指出,肠道菌群可能就是我们一直在寻找的肥胖病发生必须经过的一个“哨卡”,从而为肥胖及其相关疾病的预防和治疗带来全新的思维模式和技术方法。

 

       肠道菌群总重量维持在1.5千克左右,细胞数是人体细胞的10倍。 活跃生长的肠道菌群可以产生很多有生理活性的物质,而这些物质是可以进入血液的,据测定,血液中的小分子30%来自肠道菌群。 肠道中的有益菌可以产生各种人体必需的营养物质,例如丁酸盐、维生素K等,也可以产生具有抗氧化、消炎、镇痛等作用的物质。但是,也有少数肠道细菌可以产生各种毒素,包括神经毒素、致癌物质和免疫毒素等,危害人体健康。因此,结构均衡的肠道菌群是维护人体健康不可缺少的因素。肥胖和糖尿病就是近年来发现的,可能是由肠道菌群结构失调后引发的疾病。

       

       肠道菌群是肥胖发生、发展必不可少的因素,有哪些证据呢?美国学者最先发现,无菌动物吃高热量的饲料是不会肥胖的。比利时学者发现,遗传性肥胖的小鼠,例如,瘦素基因被敲除的小鼠,如果用广谱抗生素把菌群清理掉,变成“假无菌动物”后,肥胖症状就缓解甚至不出现了。而荷兰学者最近报道,肥胖病人在移植了健康人的肠道菌群以后,与移植了自己菌群的对照组相比,虽然体重没有减轻,但是,胰岛素抵抗得到明显改善,第一次为肠道菌群参与了人的肥胖病的发生、发展提供了直接的试验证据。

 

       大量研究表明,肥胖患者体内的代谢紊乱,例如胰岛素抵抗和血管受损,是其体内的一种全身性、慢性、低度发炎状态引起的。2007年,比利时学者发现,肠道里的革兰氏阴性条件致病菌释放的内毒素(脂多糖,LPS)能引起这种慢性炎症。他们用提纯的LPS对食用普通饲料的小鼠进行持续的、低浓度皮下注射,诱发出了慢性炎症,结果本来不会胖的小鼠发展为肥胖和胰岛素抵抗。如果把LPS的受体CD14敲除,注射LPS后不会诱发炎症,也就不能引起小鼠肥胖和胰岛素抵抗了。具有内毒素活性的LPS是第一种被证明能引起动物肥胖的肠道细菌的产物。因此,肠道内的一些内毒素产生菌可能就是肥胖的致病菌。

 

       多篇流行病学论文报道,肥胖和糖尿病人血液中的内毒素含量显著高于健康对照人群,他们同时也有全身性的慢性炎症问题。也有很多论文指出,肥胖病人、糖尿病病人肠道内的内毒素产生菌的数量显著高于健康人。这些结果都提示,内毒素产生菌可能是诱发人体肥胖乃至糖尿病的重要因素。

 

       要进一步确认肠道菌群在人体肥胖病中的致病作用,仅仅靠这些相关性证据是远远不够的,必须提供满足科赫法则的证据才行。科赫法则最早由德国医生科赫提出,用来确定一种细菌是不是一种传染病的病因,经过一百多年的风风雨雨,虽屡经修改,但依然是病因学研究的黄金法则,而且从传染病扩展到了寻找非传染病的致病因素的领域。

 

       研究肠道细菌与肥胖症的关系,也应当遵循科赫法则。首先,要找到与肥胖相关的细菌种类;其次,要把这些细菌分离出来,然后在动物模型里复制出肥胖的全部或至少一部分症状;最后,要研究清楚从致病细菌出现到肥胖形成之间的过程,建立分子水平的“因果链”。

       

       2012年,中国学者报道了第一个肥胖致病菌的例子。他们为一位26岁,175千克的极端肥胖志愿者,设计了一套营养干预方案。志愿者其在9周后减重30公斤,血糖、血脂、血压基本回归正常范围。14周后,一共减重51.4公斤,而且主要代谢指标都恢复正常。干预前,志愿者肠道内有一种细菌特别多,占到总量的30%。但是,干预4周后就降到0.5%以下。经过DNA测序,确认这些细菌主要是阴沟肠杆菌,并分离了一个代表菌株,命名为B29。吃正常饲料的无菌小鼠,无论肠道里是否接种B29,都不会肥胖。吃高脂饲料的无菌小鼠,也不会形成真正的肥胖。只有接种了B29细菌再吃高脂饲料的无菌小鼠,才出现肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝。这种B29引起的肥胖小鼠,血液里的内毒素明显升高,有全身性的炎症,肝脏和脂肪垫也均有炎症;肠道里面可以促进脂肪利用的基因被B29关闭,而肝脏里合成脂肪的基因则被上调。如果给吃高脂饲料的无菌小鼠接种有益菌双歧杆菌,不但不会引起肥胖,体重反而会降低。可见,引起肥胖和胰岛素抵抗是B29特有的致病能力。

 

       阴沟肠杆菌B29可以说是第一个遵循了科赫法则而被鉴定出来的肥胖致病菌。考虑到各种内毒素产生菌在肥胖病人肠道里过度生长是一个普遍现象,按照这个技术路线,将会有更多的肥胖致病菌被发现。

 

       如果肠道菌群的确是肥胖和相关疾病发生、发展必不可少的致病因素,通过改善肠道菌群的结构,应该可以预防、缓解甚至治疗这些疾病。中国学者的研究表明,饮食结构是决定肠道菌群组成最重要的因素;高脂膳食可以破坏动物的菌群结构,减少有益的丁酸盐产生菌,增加有害的内毒素产生菌,升高血液里的内毒素,诱发炎症、肥胖和胰岛素抵抗;而被高脂膳食破坏的菌群结构可以通过健康膳食得到恢复;如果长期食用健康膳食,并且只吃“七成饱”,可以优化菌群结构,减少内毒素入血,减轻炎症,进而减少代谢性疾病的发生,显著延缓衰老、延长寿命。因此,肠道菌群可以成为肥胖诊断和防治的一个新靶点。

 

       三、肥胖防治-中国的机遇和出路何在?

 

       AMA的最新决议在美引起轩然大波,批评者认为此项决议会鼓励肥胖的过度治疗,加重医疗负担。美国医疗费用连年持续增长,2012年已占全美GDP 的17.9%。根据美国CDC的官方调查数据,2012年美国35.7%的成人属于肥胖。此项决议通过后,一夜之间,三分之一的美国人突然成为疾病患者,需要寻求治疗,这势必在短时间内加重医疗负担。

 

       但是,这种批评其实是短视的。实际上,把肥胖作为一种疾病积极进行预防和治疗,从长远的角度,可以大幅度降低医疗费用的支出。对肥胖进行治疗后,如能缓解病人的慢性炎症,把那些还未发作的疾病阻断在萌芽状态,就能有效降低多个与肥胖相关的慢性病的发生率。这样就真正达到慢性病预防“关口前移”,实现“不治已病,治未病”。最终可以阻止慢性病“井喷”,从根本上遏制其流行趋势。对于我国这样人口众多,经济基础依然薄弱的大国,更是具有特别重要的意义。

 

        AMA确定了肥胖的疾病身份,意味着以美国为代表的西方医学界,在未来的医学教育、医学研究和临床诊治中,将会围绕肥胖推进一系列新的变革。AMA特别提出要发展“以证据为本、受数据驱动的定量技术”,以达到肥胖诊断和治疗的“风险最小化和健康效益最大化。”

 

       “以证据为本”只是循证医学的基本原则,而“受数据驱动的定量技术”才是获得证据和解决问题的关键。根据“结构失调的肠道菌群通过造成内毒素入血,诱发炎症,进而引起肥胖病”的理论,可以用DNA测序技术和多元生物统计方法,定量测定肠道内数千种细菌的数量和比例,用于判断菌群失调的程度和类型;可以测定肠屏障功能是否受到损伤;可以测定血液内的内毒素浓度,以判断肠道里的内毒素是否过量进入血液;可以测定血液中的各种炎症因子的浓度,以判断人体内是否有慢性炎症;可以测定胰岛素敏感性,以判断代谢功能是否开始受到损伤;当然,也可以测定目前体检中常见的血糖、血脂、血压和肝功能等指标,更详细地评价代谢损伤的程度。所有这些指标可以形成一个多变量的体系,系统地、动态地判断菌群失调的程度和由此引发的代谢损伤的程度,可以为肥胖病的诊断以及疗效的评估提供定量的科学依据。

 

      更为重要的是,这些指标是个体化的,可以对同一个人连续进行动态监测,来判断其健康状况的变化。如果菌群结构不断失调,血液里的内毒素不断升高、炎症不断加重,胰岛素抵抗日益严重,则说明这个人的健康状况在恶化,需要及时采取措施。在采取了营养、药物甚至手术干预以后,患者的健康状况是否有实质性的好转,也可以通过干预前后这些指标的变化趋势的对比来进行科学、定量的、个性化的评价,既有利于患者判断一种疗法对自己是否适合,也有利于卫生行政部门对各种诊断和治疗方法加强评估和管理。因此,这类“以证据为本、受数据驱动的定量技术”的发展,为肥胖病的防治和慢病的有效管理带来了新的机遇。

 

       要将新机遇转化为我国在肥胖防治领域的现实优势,我们需要做好三件事情。

       

       第一件事情,要承认肥胖的疾病身份,并对诊断标准、治疗手段包括药物、营养、手术等进行规范管理。2012 年,原卫生部已将控制肥胖列入其主要工作内容,并希望在2015年前把成人肥胖率控制在12%,儿童青少年8%以内。但是对肥胖的诊断标准,还在沿用单一的BMI,例如,《营养改善工作管理办法卫疾控发〔2010〕73》文件对中国成年人肥胖进行定义,指出BMI24 kg/m2为超重;BMI28 kg/m2为肥胖。在肥胖的诊断标准和治疗手段管理等方面,我们确实还要花很大的力气去完善,同时也需要为肥胖治疗提供更好的政策环境,例如,将肥胖的诊疗项目纳入医保等。

 

       第二件事情,要动员一大批临床医生、营养师和保健师,进入社区进行肥胖防治工作。因为肥胖的防治应以家庭为单位,需要经过培训的技术队伍深入家庭,“教导邻里,顺四时,调寒暄,节喜怒,和五味”,使“其乡邻无病”。但是,如何建立这样一支队伍,如何让这支队伍稳定发展,是一项极具挑战性的公共卫生政策难题。

 

       美国爱心基金会和原国家计生委科研所,在河南农村开展了“健康服务进家庭”项目,对全区400多名计划生育工作人员,进行健康管理基本知识和技能的培训。培训专家均为来自香港大学、上海交通大学等在本专业国际著名的学者,直接将最新的科研成果和科学知识带到最基层的社区。这些计生工作人员用民众喜闻乐见的形式,用他们能听得懂的语言,将学到的科学知识送进农民家庭。

 

       在这个项目的带动下,参加过培训的计生人员和试点村的村民,开始在日常饮食中注意合理搭配粮食和肉食的比例,开展了广场舞等有益身心的健康活动,出现了关注体重、追求健康的新风尚。当地政府也在尝试改革新农合的报销制度,从只做大病保险,向兼顾日常体检的“预防和治疗并重”的模式过渡。假以时日,这样的新风尚和新政策将会带来村民慢病发生率的降低和整体健康水平的提升。

 

       因此,肥胖防治工作要面向社区、立足家庭。要做到这一点,就需要一种稳定的、可持续发展的机制,要建设好完全立足于本地的技术力量。计生工作队伍就是这样一支十分重要的力量。围绕慢性病的健康管理,给予一些专门的培训,让他们进入千家万户,开展社区健康教育,既为计生工作队伍的转型提供了新机遇,也为基层肥胖防治工作提供了人才保障,应该是一项带有战略意义的新举措。

 

        第三件事情,要动员一大批临床医学专家、营养学专家和药物学家进入肥胖研究和防治领域。有关肥胖的研究,中国并不落后,特别是肠道菌群与肥胖病的关系研究,中国学者甚至在病因学和营养治疗方面暂时处于国际领先地位。中国传统医学为肥胖、糖尿病的预防和治疗积累了大量的药物和药食同源食品。中国学者必须积极参与肥胖病病因学的基础研究,要在肥胖病的诊断标准的制定和诊断方法的开发的激烈国际竞争中取得话语权,才能为中国的医疗机构和企业在肥胖病的预防和治疗的庞大健康产业链中挣得一席之地。

 

       要做好这些工作,政府就要把肥胖相关研究作为国家健康可持续发展的战略重点,投入必要的资金,牵引企业界的投入,紧紧抓住现有优势和机遇,在全球肥胖病的研究、预防和治疗中占领制高点,形成理论研究、技术研发和临床诊治的新优势。通过建立“官、产、学、研、商”新型联盟,实现基础研究、技术开发和临床推广无缝对接的转化医学模式,为从根本上遏制慢性病的流行态势、促进全球人类健康做出中国的贡献。

       

 

作者简介:

赵立平, 上海交通大学生命科学技术学院微生物学教授。上海系统生物医学研究中心兼职PI。中国农工民主党党员。

 

赵乃思, 美国约翰霍普金斯大学公共卫生硕士。美国塔夫茨大学医学院公共卫生专业博士在读。曾任美国爱心基金会中国河南平桥“健康服务进家庭”项目官员。

 




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