（注：预印本网站bioRxiv上的文章未经同行评议。）

目前，结核病（TB）仍然是传染病中的主要杀手，而与人类免疫缺陷病毒（HIV）共感染和耐药结核病的出现，使得控制与根除结核病变得更加困难。

已有研究表明，Foxp3+T调节（Treg）细胞具有抑制免疫应答的作用，而小鼠细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）可以控制Foxp3+Treg细胞的功能。

然而，CTLA-4通路在肺结核T细胞反应Treg抑制中的作用尚不清楚。

研究组评估了CTLA-4表达的Foxp3+ Treg在肺结核驱动下的变化，并在126名活动性肺结核（ATB组，共75例）、潜伏性肺结核（LTBI组，共18例）或未感染状态（HC组，共33例）的受试者体外进行了CTLA-4阻断机制研究。

在肺结核患者的血液循环和结核性胸膜炎的胸膜腔中，CD4 + CD25 + Foxp3 + Treg细胞中CTLA-4的表达均增加。

ATB组的循环Foxp3 + Treg细胞频率分别高于LTBI组和HC组，表达CTLA-4的Foxp3 + Treg亚群的频率亦明显高于LTBI或HC组。

有趣的是，胸腔积液单个核细胞（PFMCS）中Foxp3+Treg和CTLA-4+Foxp3+Treg细胞频率均显著高于结核性胸膜炎患者外周血单个核细胞（PBMCS）。

抗结核治疗后6个月，PBMCS中的CTLA-4 + Foxp3 + Treg细胞从20.69%显著降低至10.55%，尽管Treg细胞的频率没有明显变化。

CTLA-4阻断减弱了Foxp3 + Tregs抑制PPD刺激的IFN-γT效应子反应的能力，且这种逆转作用与IL-10的降低并不一致。

基因表达实验表明，CTLA-4阻断逆转了Treg在mRNA水平上抑制PPD驱动的IFN-γ和IL-2反应的能力，而IL-10和TGF-β没有明显变化。

CTLA-4阻断可明显消除Foxp3+Treg对PPD特异性T细胞增殖反应的抑制作用。

在向培养物中添加Foxp3+Treg细胞抑制PPD特异性Tresp细胞增殖的同时，CTLA-4阻断逆转了Foxp3+Treg对PPD驱动的增殖性T细胞反应的抑制作用，使抑制Treg的增殖率的28.9%逆转到55.9%。

在培养物中加入Foxp3+Treg细胞对自体巨噬细胞中T细胞介导的细胞内BCG限制和结核杆菌的生长有抑制作用。

令人惊讶的是，CTLA-4阻断分别逆转了Treg抑制T细胞限制细胞内BCG和结核分枝杆菌生长的能力。

这项研究揭示了先前未报道的观察结果，表明CTLA-4阻断可使Treg细胞丧失抑制抗结核免疫反应或免疫的能力。

研究结果支持探索CTLA-4阻断作为潜在的宿主导向治疗结核病的理论基础。（未玖）

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https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.11.089946v1