人类FLCN-FNIP2-Rag-Ragulator复合物结构获解析

人类FLCN-FNIP2-Rag-Ragulator复合物的冷冻电镜结构获解析。

这一成果由美国麻省理工学院David M. Sabatini、霍华德休斯医学研究所Zhiheng Yu等研究人员合作取得。

该项研究成果2019年11月5日在线发表在《细胞》上。

研究人员使用冷冻电镜来确定了FLCN-FNIP2与Rag GTP酶和Ragulator形成复合物后的结构。

FLCN-FNIP2采用带有两对异二聚结构域的扩展构象。Longin结构域异二聚体化并与Rag异二聚体的两个核苷酸结合结构域接触，而DENN结构域在结构的远端相互作用。

生化分析表明，FLCN上的精氨酸是保守的催化型精氨酸指，研究人员将其结构解释为途中中间体。

这些数据揭示了GAP与GTP酶相互作用的特征以及营养敏感型mTORC1途径关键组成部分的结构。

据介绍，mTORC1通过Rag GTP酶异源二聚体控制营养物质的代谢过程和分解代谢过程，该过程由多个上游蛋白质复合物调节。

其中一种这样的调节者（FLCN-FNIP2）是RagC/D的GTP酶激活蛋白（GAP），但是，尽管它起着重要的作用，但如何激活Rag GTP酶异二聚体仍然未知。

相关论文信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31213-9

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http://news.sciencenet.cn/htmlpaper/2019/11/201911613442555953350.shtm

体外受精不会增加染色体不稳定

爱沙尼亚塔尔图大学Andres Salumets、比利时鲁汶大学Joris Robert Vermeesch、Thierry Voet与荷兰马斯特里赫特大学Masoud Zamani Esteki等研究人员合作发现，体外受精不会增加胎儿和胎盘谱系从头复制数量改变的发生频率。

2019年11月4日，《自然—医学》杂志在线发表了该研究成果。

研究人员表示，尽管染色体不稳定性（CIN）是体外受精（IVF）后卵裂期胚胎发生中的常见现象，但其在自然受孕人类胚胎中的发生率尚不清楚。

CIN导致镶嵌胚胎包含遗传正常细胞和异常细胞的组合，并且与体内设想的着床前胚胎相比，在体外产生的着床前胚胎中明显更高。

即使具有CIN来源的复杂非整倍性的胚胎可能在胚胎发生的卵裂和胚泡阶段之间停滞，但含有异常细胞的大量胚胎仍可以通过这种强烈的选择障碍。

但是，对于IVF治疗后的产前发育期间和出生时，CIN的患病率和程度都没有被很好地了解。

研究人员剖析了IVF和自然受孕儿童产后胎儿和胎盘组织的基因组景观，以研究IVF相关CIN可能引起的大遗传畸变的发生率和持续性。

研究人员证明，CIN在产前发育的后期并没有被保留，并且从头数值畸变或大的结构DNA不平衡发生在IVF和自然怀胎的新生儿中的发生率相似。

这些研究结果证实，人体外受精治疗对胎儿和胎盘谱系的染色体组成没有有害影响。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0620-2

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http://news.sciencenet.cn/htmlpaper/2019/11/201911514363494853340.shtm

可抵抗显性遗传阿尔茨海默症的突变基因被发现

近日，美国哈佛医学院Yakeel T. Quiroz、Joseph F. Arboleda-Velasquez以及亚利桑那大学Eric M.Reiman等研究人员，报道了一例APOE3 Christchurch纯合子基因突变对常染色体显性遗传阿尔茨海默症具有抵抗性的病例。

2019年11月4日，《自然—医学》在线发表了这一研究。

研究人员从世界上最大的常染色体显性遗传阿尔茨海默症家族中鉴定出一种PSEN1（早老素1）突变携带者，该患者直到70岁时才出现轻度认知障碍，距预期的临床发病年龄已过三十年。

该个体有两个拷贝的APOE3 Christchurch (R136S)突变、异常高的脑淀粉样蛋白水平以及有限的tau和神经退行性测量值。

这些发现对APOE在阿尔茨海默氏病的发病机理、治疗和预防中的作用具有重要意义。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0611-3

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http://news.sciencenet.cn/htmlpaper/2019/11/20191151445532253342.shtm

研究报道atezolizumab对尿路上皮癌的临床疗效

英国伦敦玛丽女王大学Thomas Powles等研究人员的临床试验报道了，新佐剂atezolizumab治疗可手术尿路上皮癌的临床疗效和生物标志物分析。

《自然—医学》杂志于2019年11月4日在线发表了该研究成果。

研究人员进行了一项单臂2期研究，研究了95例肌肉浸润性尿路上皮癌患者在膀胱切除术前atezolizumab的两个周期。

病理完全缓解是主要终点。次要研究重点是安全性，无复发生存和生物标志物分析。

病理完全缓解率为31％（95％置信区间：21–41％），达到了主要疗效终点。

基线生物标志物显示，预先存在的活化T细胞比预期的更为突出，并且与结果相关。

其他已建立的生物标志物，例如肿瘤突变负荷，不能预测结果，这与转移情况有所不同。

基因表达特征和蛋白质生物标志物的动态变化随治疗发生，而DNA随治疗变化的变化并不常见。

响应的肿瘤在治疗后显示出与组织修复相关的基因的主要表达，这使得该组中对肿瘤生物标志物的解释具有挑战性。

诸如转化生长因子-β和成纤维细胞活化蛋白之类的基质因子与抗药性有关，处理后细胞周期基因标记的高表达也与抗药性相关。

据介绍，靶向PD-1或其配体PD-L1的抗体（例如atezolizumab）在一定比例的转移性尿路上皮癌中具有巨大的功效。

生物标志物可能有助于鉴定这些反应性肿瘤。这些药物的新辅助使用与包括尿路上皮癌在内的一系列肿瘤的病理完全应答有关。

这些研究的顺序组织采样允许进行详细的治疗中生物标志物分析。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41591-019-0628-7

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个性差异有新方法“解析”

德国马克斯·普朗克精神病学研究所Alon Chen研究组取得一项新进展。他们的研究利用身份域模型可从整个行为库中捕获个体差异。

这一研究成果2019年11月4日在线发表在国际学术期刊《自然—神经科学》上。

研究人员报道了一个数学框架，用于描述维度上的个体差异，具有最大的一致性和判别力。

研究人员使用来自用于群居雄性小鼠的高通量纵向监测系统的数据验证了小鼠中的这一框架，该系统可从单个动物的行为方式中获得各种读数。

研究人员展示了一组稳定的特征，这些特征可以捕获行为和基因在大脑中的表达的变异性，从而可以对个体差异的生物学进行更全面的机制研究。

据介绍，性格特质可以提供有关个体差异的生物学基础的重要见解。

但是，现有的跨物种了解性格的方法依赖于主观标准和有限的行为测量结果，这会导致嘈杂且往往不一致的结果。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41593-019-0516-y

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http://news.sciencenet.cn/htmlpaper/2019/11/2019115142687453343.shtm

新工具可预测神经元兴奋响应性

美国贝勒医学院Andreas S. Tolias、Edgar Y. Walker、Fabian H. Sinz等研究人员，利用深度预测模型发现了最能使神经元兴奋的刺激因素。

2019年11月4日，《自然—神经科学》在线发表了这一成果。

研究人员开发了叫做“inception loops”的工具，这是一种闭环实验范例，结合了来自数千个神经元的体内记录和计算机非线性响应模型。

这一端到端训练的、基于深度学习的模型可以高精度预测数千个神经元对任意新自然输入的反应，并用于合成最佳刺激-最令人兴奋的输入（MEI）。

对于小鼠的初级视觉皮层（V1），MEI表现出复杂的空间特征，这种特征在自然场景中经常发生，但与通常认为Gabor样刺激最适合V1的一般观念明显不同。

当呈现给体内相同的神经元时，MEI所驱动的反应明显好于对照刺激。

“inception loops”代表了一种广泛应用的技术，可用于剖析感觉的神经机制。

据了解，寻找最佳驱动神经元的感觉刺激对于理解大脑中的信息处理至关重要。

然而，由于感觉处理的主要非线性特性和输入的高维度，优化感觉输入是困难的。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41593-019-0517-x

小柯详细报道：

http://news.sciencenet.cn/htmlpaper/2019/11/20191161345521553344.shtm