题目：TSTA3 facilitates esophageal squamous cell carcinoma progression through regulating fucosylation of LAMP2 and ERBB2（TSTA3通过诱导LAMP2和ERBB2岩藻糖基化促进食管鳞状细胞癌的发展）

发表时间：2020年9月14日

期刊：Theranostics

影响因子：8.579

作者及单位：山西医科大学山西省食管癌发病机理及转化研究重点实验崔永萍教授团队

主要结论：揭示了TSTA3过表达可通过诱导LAMP2和ERBB2蛋白的岩藻糖基化，促进食管鳞癌中肿瘤细胞的侵袭和转移。

世界范围内的食管癌患者有70%出现在中国，而其中最主要的类型为食管鳞状细胞癌（ESCC）。由于缺乏非常好的早期诊断指标和预后判断指标，食管鳞癌的五年生存率只有不到10%。肿瘤的一个重要特色就是异常糖基化的存在，而作为糖基化最重要也最常见的形式之一，岩藻糖基化，也已经在诸多研究中被报道其与肿瘤发生发展、侵袭、转移等密切相关性。岩藻糖基化，意味着从GDP-L-岩藻糖转移岩藻糖到相应底物，这个过程受到岩藻糖合成酶、岩藻糖基转移酶等调节。而GDP-L-岩藻糖也是此种修饰的唯一修饰基团供体。TSTA3，是重要的岩藻糖合成酶。

近日，来自山西医科大学山西省食管癌发病机理及转化研究重点实验崔永萍教授团队的研究者们在国际著名学术期刊Theranostics（IF=8.579）上面发表重要研究成果，报道了TSTA3在食管鳞癌进展过程中的重要调节作用。研究发现，TSTA3的高表达通常伴随着食管鳞癌的恶化以及较差的临床预后，而它在细胞系中的敲低却能够通过整体降低岩藻糖基化水平来抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。除此之外，LAMP2和ERBB2蛋白的岩藻糖基化在TSTA3对肿瘤进展的控制过程中发挥了重要的调节作用。岩藻糖基转移酶抑制剂的处理，可以降低TSTA3的表达量和LAMP2和ERBB2蛋白的岩藻糖基化水平，从而降低食管鳞癌细胞的侵袭能力。景杰生物为其中糖基化修饰组提供技术支持。

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文献速读

1、TSTA3促进了食管鳞癌的肿瘤转移和临床预后差现象

作者首先通过对104例食管鳞癌肿瘤组织和60例癌旁组织（样本策略）进行免疫组化实验，发现TSTA3通常在肿瘤组织的胞质中表达，且在肿瘤组织中表达量显著高于癌旁组织。蛋白表达与临床信息的相关性分析显示，TSTA3高表达与食管鳞癌患者晚期阶段、淋巴结转移较多和预后差呈现明显的相关性。为了进一步探讨TSTA3对食管鳞癌肿瘤细胞的作用，作者首先在两个内源性低表达TSTA3的细胞系中进行了TSTA3过表达，发现TSTA3虽然对肿瘤细胞生长没有影响，却显著促进了细胞的侵袭和迁移。反之，如果在内源性高表达TSTA3的细胞中对其进行敲低，细胞的侵袭和迁移会受到明显抑制。

图1  TSTA3促进了食管鳞癌的肿瘤侵袭和迁移 编辑

2、糖基化蛋白参与了TSTA3介导的肿瘤转移过程

由于TSTA3是重要的岩藻糖合成酶，作者推测受其调节的糖基化过程可能参与到了肿瘤侵袭和迁移。因此，作者分别对过表达TSTA3的细胞系和阴性对照进行了糖基化修饰组学检测（质谱策略），共鉴定到500多个蛋白上面的1,100个糖基化位点。在TSTA3过表达之后，其中37个蛋白发生2倍以上的糖基化水平上调，87个蛋白发生糖基化下调。差异表达的糖蛋白主要参与了吞噬过程、ECM受体相互作用和半乳糖代谢等。

图2  糖基化蛋白参与了TSTA3介导的肿瘤转移过程 编辑

3、LAMP2 and ERBB2是TSTA3促进食管鳞癌侵袭过程的重要介导因子

为了进一步探究TSTA3发挥作用的深层机制，作者联合了其他富集方法和色谱分析技术，最终鉴定到两个重要蛋白LAMP2和ERBB2的岩藻糖基化水平直接受到TSTA3过表达的调节。除此之外，作者分别在过表达TSTA3的细胞系中进行了LAMP2和ERBB2的敲低处理，随着它们的表达量降低，TSTA3的促肿瘤侵袭能力受到强烈干扰。而同时在细胞系中敲低LAMP2和ERBB2会对肿瘤细胞的侵袭产生更显著的抑制效果。这些结果证明在TSTA3调节食管鳞癌的过程中，LAMP2和ERBB2发挥了重要的中间介导作用。此外，作者利用岩藻糖转移酶抑制剂对细胞系进行处理，发现可通过降低TSTA3的表达和LAMP2/ERBB2的岩藻糖基化水平，达到抑制肿瘤侵袭的效果。

图3  LAMP2 and ERBB2是TSTA3促进食管鳞癌侵袭过程的重要介导因子编辑

小结与展望

本文通过糖基化修饰组学，进一步解释了TSTA3在食管鳞癌进展过程中的重要调节作用和机制。TSTA3的高表达通常伴随着食管鳞癌的恶化以及较差的临床预后，而它在细胞系中的敲低却能够通过整体降低岩藻糖基化水平来抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。除此之外，LAMP2和ERBB2蛋白的岩藻糖基化收到TSTA3的影响，并对TSTA3所引起的肿瘤侵袭和迁移过程发挥了重要的介导作用。岩藻糖基转移酶抑制剂的处理，可以降低TSTA3的表达量和LAMP2和ERBB2蛋白的岩藻糖基化水平，从而降低食管鳞癌细胞的侵袭能力。

参考文献：

1. Ling Zhang, et al., 2020. TSTA3 facilitates esophageal squamous cell carcinoma progression through regulating fucosylation of LAMP2 and ERBB2. Theranostics.

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