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Molecular Cell:浙大基础医学院王迪组揭示HDAC3介导线粒体驱动的IL-1β依赖性炎症机制

已有 314 次阅读 2020-9-18 09:01 |系统分类:科研笔记| HDAC3, IL-1β, 依赖性炎症机制, 乙酰化修饰组学

发布时间:2020年9月15日

题目:Histone Deacetylase 3 Couples Mitochondria to Drive IL-1β-Dependent Inflammation by Configuring Fatty Acid Oxidation(组蛋白去乙酰化酶3通过转位到线粒体抑制脂肪酸氧化,调控IL-1β依赖性炎症)

期刊:Molecular Cell

影响因子:15.584

作者及单位:浙大基础医学院王迪团队

巨噬细胞是先天免疫的关键调节因子,负责广泛的炎症调控过程,如微生物感染诱导的急性炎症和热量过量诱导的慢性炎症等。代谢途径和代谢物不仅为巨噬细胞的生长和存活提供能量和底物,而且对巨噬细胞的效应功能和极化具有指导作用。同时,巨噬细胞的激活与线粒体生物发生和氧化线粒体代谢关系较为紧密。巨噬细胞能够获得线粒体的适应性,并与之联系重塑免疫功能,但相关代谢信息和关键调节机制目前仍不清楚。

前日,浙大基础医学院王迪团队在国际著名期刊Molecular Cell上发表了最新研究成果。研究人员揭示了组蛋白去乙酰化酶3 (HDAC3) 在巨噬细胞中通过非组蛋白去乙酰化调控IL-1β生成的具体机制。HDAC3转位到线粒体去乙酰化和抑制线粒体脂肪酸氧化关键酶HADHA,并作为一个控制节点,调控线粒体适应性和维持其对IL-1β依赖性炎症的适应之间平衡。景杰生物为该研究的蛋白质组学乙酰化修饰组学提供技术支持。

研究速读

1、HDAC3参与巨噬细胞炎症调控

为了揭示HDAC3在炎症调控中的作用,研究人员构建了Hdac3条件敲除小鼠。脓毒症模型及肥胖诱发的2型糖尿病模型研究揭示HDAC3可能通过促进炎症小体依赖性caspase-1的激活促进LPS和代谢应激诱导的体内炎症反应。进一步的研究指出HDAC3特异性地促进NLRP3依赖的caspase-1成熟和IL-1β的产生;在IL-1β成熟过程中,HDAC3对线粒体获得适应至关重要,SIM成像技术显示HDAC3通过转位到靠近线粒体膜端发挥作用。

2、HDAC3去乙酰化HADHA并抑制其酶活

为了寻找IL-1β生成过程中HDAC3的潜在底物,研究人员采用TMT标记定量蛋白质组学方法对LPS诱导的野生型和Lyz2-cre-Hdac3f/f小鼠的腹腔巨噬细胞进行了蛋白组学和乙酰化修饰组学研究,共鉴定到了3,622个特异性的乙酰化位点。GO分析表明,线粒体FAO多酶复合物和HADHA分别在“细胞组成”和“分子功能”模块显著富集。研究人员通过一系列的位点突变实验,最终确定HDAC3去乙酰化HADHA的K303位点,并证明这一位点的乙酰化修饰可以通过影响HADHA与底物的结合从而抑制其酶活性。

总结

尽管一些研究已经将HDACs抑制剂与炎性疾病联系起来,但由于HDACs的复杂性,相应的精确靶点仍旧难以确定。此篇研究揭示HDAC3炎症调控新机制,指出巨噬细胞炎症小体活化过程中,HDAC3转位到线粒体去乙酰化和灭活线粒体脂肪酸氧化关键酶HADHA。文章揭示HDAC3可以作为一个控制节点,在获得线粒体适应性和维持其对IL-1β依赖性炎症的适应之间进行平衡。蛋白质组学的技术发展为HDAC3更多的潜在机制研究提供了保障。

本研究中蛋白质组学、乙酰化修饰组学景杰生物提供技术支持,感谢浙大基础医学院王迪团队的信任与支持!

乙酰化修饰(Acetylation)是最常见的酰化修饰类型,参与了所有主要的生物学过程,如基因转录、细胞周期、DNA损伤修复、细胞信号转导等,并且可通过多种机制影响蛋白质功能,涉及癌症、神经性疾病、代谢疾病等多种人类疾病。

作为全球蛋白质组及蛋白质修饰组领域的领跑者,景杰生物可以为您提供高深度蛋白质组学及修饰组学的“一体化”解决方案,并能为您提供并开发高特异性、高灵敏度蛋白质修饰类抗体,助力您的研究工作。

参考文献:

1、Zhexu Chi, et al., 2020. Histone Deacetylase 3 Couples Mitochondria to Drive IL-1β-Dependent Inflammation by Configuring Fatty Acid Oxidation. Molecular Cell.

本文由景杰学术团队报道,欢迎转发到朋友圈。如有转载、投稿、等其他合作需求,请文章下方留言,或添加微信ptm-market咨询。



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