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[转载]Functional Contributions of Prefoldin to Gene Expression小结

已有 176 次阅读 2018-12-9 10:46 |系统分类:科研笔记|文章来源:转载

预折叠蛋白对基因表达的功能贡献


                                                                                                                                                              Laura Payán-Bravo, Xenia Peñate,
                                                                                                                                                              and Sebastián Chávez


prefoldin在进化上起源于古细菌,普遍存在于所有真核生物中,并通过促进向II类伴侣蛋白提供未折叠或部分折叠的底物而起到共伴伴侣的作用。

已知真核前体蛋白的主要特征在于其在细胞骨架组装期间在肌动蛋白和微管蛋白单体的细胞质折叠中的功能相关性。然而,预折叠蛋白在伴侣蛋白介导的折叠中的作用不仅限于细胞骨架成分,而是延伸到其他细胞质复合物的组装和通过避免蛋白质聚集和促进蛋白水解降解来维持功能性蛋白质。进化有利于预折叠蛋白亚基的多样化,并且允许出现具有特殊功能的所谓的prefoldin-like复合物。在酵母和后生动物细胞的细胞核中也发现了规范和前折叠样复合物的亚基,它们在功能上与不同的基因表达步骤相关联。植物预折叠蛋白也在细胞核中被检测到,并且与基因调节剂物理相关。


预折叠蛋白有助于细胞质和核生物过程

      预折叠蛋白能够识别几乎所有部分未折叠的多肽,并通过充当ATP依赖性伴侣蛋白的共伴伴蛋白在蛋白质折叠中发挥非常普遍的作用。相反,真核前体蛋白,也称为GimC,表现出更高程度的底物特异性,这解释了其在蛋白质折叠中更特殊的功能。真核前体蛋白参与微管蛋白和肌动蛋白单体的折叠,从而有助于组装。细胞骨架结构在CCT伴侣蛋白作用环境中的作用。这种预折叠蛋白功能在整个真核生物界都非常保守,这可以从植物和人类基因的能力来推断,以补充酵母预折叠蛋白基因缺失所产生的细胞骨架表型。

蛋白质折叠中预折叠蛋白的辅助作用使得prefoldin亚基的缺失突变体在许多真核生物中从酵母到小鼠都存活,与CCT缺失形成鲜明对比。然而在某些生物中,如线虫和昆虫,prefoldin对细胞骨架组装的贡献意味着prefoldin的消耗导致严重的异常,如低微管生长速率,预防原核迁移,圆形有丝分裂象和减数分裂纺锤体完整性的丧失,最终产生胚胎致死率。类似地,植物prefoldin突变体在发育过程中表现出异常的微管组织和动态。

尽管可以在出生前存活,但prefoldin敲除小鼠也显示细胞骨架相关的表型,如纤毛运动障碍,这与哺乳动物prefoldin与未折叠肌动蛋白和微管蛋白单体的高度特异性结合一致, 和其他细胞骨架成分,如肌动蛋白相关蛋白。相反,其他不聚合的肌动蛋白相关蛋白,如Arp2和Arp3,不受哺乳动物前折叠蛋白的束缚。

真核前体蛋白在细胞骨架组装中发挥重要作用。然而,prefoldin似乎也在抵抗与细胞骨架无关的其他细胞质蛋白聚集中起关键作用。在蛋白酶体故障或强调内质网状条件,prefoldin与人类细胞中的多聚泛蛋白共定位。这种真核前体蛋白的第二个功能在大脑中特别相关,其中它的消耗有利于不溶性聚集蛋白的积累。事实上,有几个证据表明prefoldin在预防聚集与神经系统疾病相关的蛋白质聚集中的功能作用:它抑制阿尔茨海默病相关淀粉样蛋白β的纤维性颤动,并在小鼠阿尔茨海默病模型中上调;它抑制了致病性Huntingtin的大寡聚体的延伸;它的敲除增强了α-突触核蛋白的聚集,α-突触核蛋白是一种与帕金森病直接相关的蛋白质,与prefoldin共定位。根据prefoldin在蛋白质质量控​​制中的这一作用,它通过其PFDN3亚基(也称为VHL结合蛋白1(VBP1))与von Hippel Lindau(VHL)蛋白结合。已经提出这种相互作用允许预折叠,当微管蛋白没有正确折叠并且微管稳定时它们会促进微管蛋白的破坏,从而发挥关键作用。

                blob.png

prefoldin(水母状绿色符号)和prefoldin-like(蓝色六边形)在基因表达中发挥不同的作用。在细胞质中,prefoldin样复合物参与RNA聚合酶的组装和染色质因子(浅蓝色椭圆形和粉红色月亮状)。它还影响Thr4磷酸化RNA pol II定位于中心体有丝分裂和不同转录因子(紫色箭头)的纺锤体。在细胞核中,prefoldin可以调节不同转录因子和染色质因子的活性,可以直接结合一些启动子(灰色箭头)并帮助转录依赖性组蛋白(橙色,绿色,蓝色和黄色片段代表每种类型的组蛋白八聚体)。 Canonical prefoldin也参与转录因子降解。细胞核中存在几个类似prefoldin的亚基,调节转录因子和染色质因子的活性,并稳定染色质中的RNA pol II。

prefoldin样复合物参与所有核RNA聚合酶的组装中的复合物是影响基因表达过程的非常全面的方式。在果蝇和哺乳动物细胞中,已经证明prefoldin样复合物与RNA聚合酶II的连接进一步延伸,包括其在活跃转录环境中的细胞核中的稳定性。这种类似于prefoldin的复合物对活性RNA聚合酶分子的这种直接影响可以通过其对染色质机制的作用得到补充。至少在酵母Saccharomyces cerevisiae中,URI直向同源物Bud27与RSC核小体重塑器的Sth1亚基相互作用。Bud27调节RSC的活性并促进其对RNA聚合酶依赖性转录的贡献。

      类似于prefoldin的复合物似乎也在RNA聚合酶II在细胞周期中经历的调节过程中发挥作用。在有丝分裂期间,大多数RNA聚合酶II分子在mRNA合成的全局下调的背景下与染色质解离。RNA聚合酶II采用M期特异性形式,其中其羧基末端结构域(Thr4)的苏氨酸残基被磷酸化,而该结构域的其余可磷酸化残基则不被磷酸化。这种Thr4-磷酸化形式的RNA聚合酶II与中心体和中间体结合,并与Thr4特异性Polo样激酶1相互作用,这表明这种特定的磷酸化发生在该特定位置。这种与中心体的结合不需要Thr4-磷酸化的羧基末端结构域,但似乎涉及R2TP和前折叠样复合物的作用,这表明前体蛋白对全球的贡献。




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