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PD-L1配体的重要性

已有 5677 次阅读 2018-10-3 13:01 |系统分类:科研笔记

 

当年在BMS西雅的研究所,教授第一次把CTLA-4/CD28的配体B7引入瘤免疫,揭示了调动体内免疫反可以底清除瘤并且生免疫记忆是非常新的工作,开辟了免疫调节分子用于瘤免疫治疗这域(1992 cell)。Allison进发了篇似的文章(1993 science),然后以后很多年的重点都放在CTLA4上面,做出了漂亮的工作。不过陈教授B7/CTLA4这个途径治疗肿瘤的效果不会太好,因为其配体B7根本没有瘤相关性。而且发现T细胞负调因子也并不是关键问题,90年代以及之前除了CTLA4经发现很多了,比如FAS/FASL, LAG3, IL10,TGF-beta等等,抗肿瘤效果并不大好。所以教授把精力放在去发现其他跟瘤更相关,效果有可能更好,毒性更小的免疫调节途径上, 也想弄清楚肿瘤微环境免疫调节的关键问题。才有了后来的4-1BB(1997),PD-L1/PD1 (1999 &2002), B7-H3/B7-H4 (2003/2004), 以及在后续这么多年一直在找跟瘤免疫调节相关的新分子新途径(不少全新分子途径目前在和公司合作或者在进行临床实验)。他的瘤微境免疫调节,免疫正常化(normalization) vs 免疫增强(enhancement)的概念超前了很多,是行内真正的指引者。事anti-PD1/PDL1 效果比anti-CTLA4 要好太多,副作用也小很多,然比anti-CTLA4晚几年批准(2011 vs 2014)


陈教授这边首次并清楚的阐述了PDL1基因的发现T细胞功能(1999), 也首次PDL1/PD1抗体一途径对肿瘤治的作用(2002/2005). PDL1一途径跟系的关anti-PDL1抗体也比anti-PD1早几年(2002 vs 2005)证明有抗肿瘤功能。所以在今年的颁奖词中只强调anti-PD1不是很准确的。因anti-PDL1是首次一途径跟瘤的关系。而发现这个基因以及系的都是教授。PDL1瘤特性一点也是一途径最具特点那么成功的主要原因。也有朋友提及1999文章,摘要和结论写得很清楚,B7-H1/PD-L1刺激IL10甚至有可能导致凋亡,是T细胞负调因子


另外,颁奖报告里强调anti-PD1&anti-CTLA4强调Honjo那篇2005年的international immunology 文章,弱化陈教授作出显著贡献的配体(B7&PD-L1)方向, 以及弱化anti-PDL1以及教授的文章(2002&2005 etc),因即使发现anti-PD1, anti-PDL1以及CTLA4配体B7的抗瘤功能,教授的文章都是最早的。告里还强调anti-CTLA4anti-PD1联用想借此说明两位颁奖人的贡献,也是不准确的。两个途径机制不一,重要性也差很多。关的是两者合治疗现在已经证明只有短期的效提高,对长期的生存期没有著的增加,而且副作用非常大。


总之,争论的实质就在这里。PD1/PD-L1 抗体是抗癌神药,根本改变了以往肿瘤治疗的格局,其背后的理论以及代表的正确研究方向究竟是什么?是因为免疫检查点checkpoint概念? 发现T细胞抑制分子并用此来治疗肿瘤?非也!这也是这次nobel奖最让人失望的地方,因为根本没有说明为什么PD1/PD-L1 抗体效果那么好。而免疫抑制的概念90年代以前都有了,也不是Allison第一个提出的,checkpoint(2006年)只是包装换了一个说法。FAS/FASL, IL10, TGF-beta这些T细胞抑制分子早在肿瘤治疗上面没有发现太大的用处。而陈教授2000年后也提出co-inhibition的概念(2004 nature reviews immunology),不过因为话语权问题被直接忽略...


陈教授不仅仅强调负调控免疫细胞的概念,还更加强调配体和受体的肿瘤关联以及在肿瘤微环境的调节功能。他的2002年nature medicine文章第一次也清楚的提出了PD-L1/B7-H1在人类多种肿瘤里面高表达,并且在正常组织非常少,同时IFN-gamma对PD-L1的上调起关键作用,同时PD-L1这一分子参与免疫抑制,而且抗体阻断可以恢复其体外体内功能。这些是这一途径最关键的地方。至于CTLA-4, 其实它的抑制功能也不小,敲除小鼠甚至是致命的自身免疫病, 为什么anti-CTLA4抗肿瘤效果反而没有anti-PD1阻断好?原因之一是其配体B7没有PD-L1的特点!还有,为什么anti-PD-L1阻断也有很好的治疗效果而anti-B7 根本不可能成抗肿瘤药?PD-L2和PD-L1同为PD-1受体,而且亲和力PD-L2还高一点点,T细胞抑制功能也得到Freeman/Sharpe的证实,为什么肿瘤功能很模糊?为什么后续的免疫抑制分子LAG3/TIM3/TIGIT等等临床效果都挺有限?这些才是弄清楚问题的关键,因为肿瘤免疫不仅仅是发现有免疫抑制功能的基因或者相关配体受体。


晓东院士的评论很简练,也很地道。“本庶佑的发现和抗癌药物无关;艾利森的发现无法解释为何PD-1如此重要,两人得奖的真正原因是PD-1抗体是“神药”,而从理论到实践,把PD-1抗体推到现在的是陈列平”。总的来讲中国以及海外的中国科学家在免疫学的地位还比较有限,话语权很弱,很多时候credit被人轻易拿走,还被人打压说这错那错,做得不咋地(其实如果要挑毛病的话,是很容易的)。这些是最让人遗憾,最值得我们深省,也值得我们吸取教训并且努力前进的地方。



值得一提的是,science translational medicine 对这一事件也做了评论。

文章链接如下:

http://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2018/10/01/a-nobel-for-immuno-oncology

这篇文章除了引用Allision 1996年anti-CTLA-4 抗肿瘤的数据,关于PD-1不像nobel委员会引用Honjo的数据,而是选择陈教授2005年cancer research文章里面 anti-PD-1 抗肿瘤的数据(注:陈教授的文章投稿要早半年左右)。另外作者还提到了对联合治疗的一些忧虑。这比含有多处明显biased 解释的nobel颁奖报告显得更尊重科学和事实一些。

The first report of the use of a PD-1 antibody against tumors came in 2005 from Honjo’s group and from the group of Lieping Chen, who had also made fundamental discoveries in this area (and who is a plausible candidate, one of several, for the “How come there aren’t three people on this prize” question). 

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2018年诺贝尔奖
http://blog.sciencenet.cn/blog-3399332-1138588.html

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2 赫荣乔 柳林涛

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