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浅谈化疗药物的靶向性选择 精选

已有 8778 次阅读 2018-7-31 11:09 |系统分类:科普集锦| 化疗药物, 靶向性

 

  在临床工作中,人们在谈到肿瘤靶向治疗时很容易就想到了针对某驱动基因的特异性小分子化合物或大分子的抗体类药物,比如针对EGFR突变的吉菲替尼、针对Her-2扩增的赫赛汀等药物。事实上化疗药物的抗肿瘤作用同样存在一定的靶向性,并且某种肿瘤可能对一种药物固有耐药,而对另一种药物敏感。    

  在非小细胞肺癌的治疗中,ECOG1594实验显示紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、以及长春瑞滨等药物联合铂类药物(顺铂或卡铂)治疗非小细胞肺癌无论在有效率还是总生存方面都相差不大,当然临床研究是基于一定样本量的患者群的研究,也就是说这样的研究关心的是药物在某一类型患者群体中总的疗效,虽然这样的研究结果无疑对临床医生在临床实践中药物的选择有重要的指导意义,但具体到某个患者这四种药物的疗效真的就无差别吗?答案是否定的,比如在笔者诊治的患者中,就碰到许多这样的例子,比如一例经病理证实的肺鳞癌同时合并直肠腺癌患者(双原发肿瘤),初始使用紫杉醇+奥沙利铂+氟尿嘧啶治疗两程后无效,其后改用吉西他滨+奥沙利铂两程后肿瘤明显缩小;另一例是甲胎蛋白阳性的胃癌肝转移术后肝内复发,予多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶治疗两程后无效,后改用伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶后疗效显著。这些临床实例强烈提示化疗药物同样存在靶向性,只是目前许多临床医生并未给予其足够的关注和重视。遗憾的是,另一方面,目前尚缺乏明确的可预测化疗疗效的分子靶,临床医生只能依据既往的一些研究和个人经验大致选择药物,比如肺癌可选择的药物大致包括培美曲塞、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、以及长春瑞滨等药物联合铂类药物(顺铂或卡铂),其中对于腺癌培美曲塞可能为优选药物,而对于鳞癌可能吉西他滨为优选药物;对乳腺癌可选择的有效药物主要有阿霉素,紫杉类药物、长春瑞滨、吉西他滨、铂类以及氟尿嘧啶类药物;对胃癌可选择的有效的药物包括阿霉素,紫杉类药物、铂类、伊立替康以及氟尿嘧啶类药物等等。上述实体肿瘤对大多数目前使用的化疗药物都有一定疗效,但对于结直肠癌来讲,可选择的有效化疗药物却仅限于奥沙利铂、伊立替康、以及氟尿嘧啶类药物这三种(类)药物,而其他药物对结直肠肿瘤疗效甚低或无效。此外,还有一些肿瘤对化疗欠敏感或不敏感,比如胰腺癌、胆囊癌、软组织肉瘤等实体肿瘤。

  到底是什么影响着抗肿瘤药物的治疗效应?传统的药物分类把抗肿瘤药物分为细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物两大类。细胞周期特异性药物主要包括植物碱类药物比如长春新碱类、抗代谢类药物比如氟尿嘧啶类,细胞周期非特异性药物主要包括抗癌抗生素比如阿霉素、烷化剂比如环磷酰胺以及激素类药物比如强的松等药物。细胞周期特异性药物是指那些仅对恶性肿瘤细胞增殖周期中某一期细胞有杀灭作用的药物。例如:氟尿嘧啶能干扰DNA的合成,对恶性肿瘤细胞的DNA合成期 (S)有特异性杀伤作用;长春新碱则可特异地杀伤处于有丝分裂期(M期)的细胞。细胞周期非特异性药物是指对处于细胞增殖周期中的各期(G1SG2M)均具有杀灭作用的药物。它们大多能与细胞中的DNA结合,阻断其复制,从而发挥其杀伤细胞的作用。单从这个分类来看,似乎抗肿瘤药物能杀灭所有的肿瘤细胞,但事实上所有抗肿瘤药物单药治疗实体肿瘤的有效率大约不超过15-20%。一般认为只有进入增殖(有丝分裂)的细胞才可能对抗肿瘤药物敏感,比如不断增殖的白细胞、头发毛囊细胞、胃肠道粘膜细胞等组织细胞。因为外周血、毛发、胃肠道粘膜等组织在正常情况下不断地在更新,因此总有一定比例的这类细胞处于分裂增殖周期中,因而容易受到化疗药物的影响,这也就是为什么化疗后容易出现白细胞降低、脱发、以及胃肠道炎症等副作用的原因。同样,肿瘤细胞也是处在不断的新旧更替中,随着肿瘤细胞组织类型、分化程度等的不同,肿瘤细胞的增殖速度亦不同。肿瘤组织中增殖细胞数比例大,增殖速度快的肿瘤对化疗相对更敏感。分化程度低的肿瘤的增殖速度要高于分化程度高的肿瘤。(所谓分化,就是指肿瘤细胞和正常组织细胞的接近程度,分化程度越高其生物学行为越接近于正常细胞,肿瘤细胞的增殖速越慢,恶性程度越低,预后越好;反之,分化程度越低其生物学行为越异于正常细胞,肿瘤细胞的增殖速越快,恶性程度越高,预后越不好)。可见,肿瘤细胞的不断增殖(有丝分裂)是化疗药物起作用的先决条件,但影响肿瘤细胞增殖的因素有很多,比如肿瘤部位、病理类型以及不同肿瘤的基因表达谱等等。也就是说,肿瘤细胞对化疗药物敏感与否是由包括肿瘤细胞增殖在内的诸多因素共同决定的一个复杂事件。此外,值得注意的是,肿瘤组织对抗肿瘤药物的反应是一个复杂的动态过程,肿瘤细胞增殖并不是抗肿瘤药物起效的充分条件,在反复多程治疗的患者中可以出现肿瘤细胞快速增殖但抗肿瘤药物无效的耐药态。

  有助于决定药物选择的因素大致包括:

     1 肿瘤的来源即肿瘤的原发部位。

  一般来讲,血液系统肿瘤对化疗的敏感性要高于实体肿瘤。而在实体肿瘤中,过去的肿瘤内科医生,过去一般称化疗科医生,能治疗的大约只有淋巴瘤、乳腺癌、以及小细胞肺癌等少数几种肿瘤,因为这几类肿瘤对化疗相对敏感。而对于胃癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等肿瘤内科医生是束手无策的,直到上世纪90年代紫杉类药物和奥沙利铂等药物的出现,才使得非小细胞肺癌、结直肠癌、胃癌的治疗出现了改观。直到现在,对胰腺癌、肝脏、胆道系统肿瘤、软组织肉瘤等肿瘤仍就缺乏有效化疗药物。

     2 肿瘤的病理类型及分化程度。

  化疗药物选择受肿瘤病理类型影响较大的肿瘤是肺癌。小细胞肺癌和非小细胞肺癌的化疗药物截然不同,小细胞肺癌敏感的药物包括VP-16、伊立替康、及铂类,而非小细胞肺癌的药物选择上文已述及,不再重复。值得注意的是神经内分泌癌(包括含有神经内分泌成份的实体瘤),这类肿瘤可能对VP-16、伊立替康、及铂类药物敏感。此外,同一病理类型中分化差的肿瘤对化疗相对更敏感。

    3 肿瘤组织的分子表达谱

   目前尽管有相当多的分子用于化疗药物敏感性及毒性的预测,但真正有用的分子不多,以下分子可能有一定预测作用:

1)ERCC1表达预测铂类药物疗效:ERCC1 mRNA表达水平过高引起铂类药物耐药,疗效差。表达水平低对铂类药物敏感,疗效好。

2RRM1表达预测药物吉西他滨疗效:RRM1的mRNA表达水平低者疗效较好,水平过高疗效差。

 3)β-tubulinⅢ表达紫杉类、长春碱类疗效:β-tubulinⅢ的mRNA表达水平低者疗效较好,水平过高疗效差(一例胃癌患者β-tubulin 100%表达,对DCF方案高度耐药。DCF方案:多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶)。

4TS表达预测药物5-FU、培美曲赛疗效:TS mRNA水平低者对5-Fu为基础的化疗敏感,表达水平高疗效差。培美曲塞的作用靶点之一是TS, TS mRNA水平低者对培美曲塞敏感,表达水平高疗效差。

5UGT1A1 启动子区TA多态性预测药物伊立替康的腹泻毒性:

UGT1A1启动子区7/7TA纯合子基因型患者在使用伊立替康治疗时应减量。

6 DPD多态性 G/GG/AA/A)预测5-FU毒副作用:DPD5-FU降解途径中的起始酶和限速酶。其G/G型不增加毒副作用, G/AA/A活性降低,增加患者发生不良反应的危险性。

7)肿瘤组织免疫组化Syn,  CgA表达阳性,可能对VP-16、伊立替康、及铂类药物敏感。

 




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