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单亲二体型

已有 1262 次阅读 2019-11-5 17:22 |个人分类:健康|系统分类:科普集锦| “单亲二体型”, 遗传疾病, 产前检查

经典生殖遗传学的减数分裂理论,认为受精卵形成过程中,通过减数分裂的精子和卵子,各自的染色体都从23对减数成为23条染色体再经过重新组合后,受精卵和进一步生长的胚胎细胞,都恢复成为23对染色体。因此,新生胎儿的染色体应该一半来自父亲,另一半来自母亲。如果这一过程发生误差,就可能导致某些遗传疾病的发生。

 

最近发表在The American Journal of Human Genetics Nov 7, 2019的一项研究从基因大数据的分析结果中发现,在许多健康人群中,其某对染色体的亲本来源可能都来自父亲,或者都来自母亲,而不是1:1的父亲一半和母亲一半。这种现象被称为“单亲二体型”uniparental disomyUPD,即23对染色体中某一对的双染色体都来自父亲或母亲一方。

 

实际上临床上的“单亲二体型”早有发现,大多是针对临床病例的研究。有这种遗传学变异的胎儿通常会发生自然流产。即便胎儿存活,也有可能出现骨骼异常、癫痫、智力障碍,自闭症谱系疾病和儿童癌症等基因组印记疾病或隐形遗传疾病。

 

与经典认知不同的是,这项研究是对483万普通人群DNA片段大数据,进行血缘一致性identical-by-descentIBD和长纯合片段runs of homozygosityROH的检测计算分析。总共发现了675例“单亲二体型”的样本,占人群比例的1.4/1000,但没有发现“单亲二体型”与任何有害的临床疾病明显相关。表明“单亲二体型”在普通人群中比以往报道的结果更为普遍,也没有现明显的危害性。 

 

  传统上人们普遍的认识是,检查出遗传异常就会发生遗传行疾病。从这项研究的结果来看,即使是健康人群也可能携带着看似严重的遗传异常。产前检查有时会发现胎儿是“单亲二体型”,常常会令父母感到焦虑。这项新的研究结果可能一定程度上打消他们的顾虑。有“单亲二体型”的染色体异常,并不一定代表你的孩子会出问题。   

 

             “单亲二体型”卵子和精子形成过程中出错而导致的结果。最常见的情况可能是:减数分裂的错误使得卵子或精子两条相同染色体没有分开而保留了下来,因此受精卵及胚胎的细胞中存在着三条同源染色体。通常这些染色体数量异常的胚胎会自然流产但有时也可以通过某些保护性机制,把额外的第三条染色体丢掉,最终使胎儿细胞能恢复正确数量的二倍体染色体是,由于丢掉的那条染色体是随机的过程,因此胎儿细胞保留下的这对染色体就可能一定是来源于双亲而可能是都来源于父亲,或者都来源于母亲,就是所谓的“单亲二体型”。 

 

如果“单亲二体型”确实造成了疾病状态那与“单亲二体型”发生在哪一条染色体关系很大。根据孟德尔遗传学原理,人们继承了来自父母的各自遗传基因的两套染色体-一套母亲的,一套父亲的。通常,来自父母的两套基因拷贝都在细胞中发挥作用。但是不同于传统孟德尔定律的现象是:在某些情况下,两套基因拷贝中只有一套发挥作用,也就是说,某些基因仅从父亲那里继承时才发挥作用,另些基因仅从母亲那里继承时才发挥作用。取决于原父母的卵和精子细胞形成过程中,是否经历了所谓的“标记”。这现象在遗传学上被称为基因印迹(Genomic imprinting)或遗传印迹。


在许多情况下,“单亲二体型”可能对健康或发育没有影响。这是由于大多数基因都没有印记,因此,一个人从父亲那里继承了两个染色体副本,或从母亲那里继承了两个染色体副本,而不是从父母那里各继承了一个染色体副本,似乎关系并不很重要。但是,在某些情况下,基因是从母亲还是父亲继承而来的,就确实有所不同。携带“单亲二体型”的人,可能因缺乏经过基因印记的必需基因的有效拷贝,导致该基因功能的丧失,就能造成发育迟缓,智力障碍或其他健康问题。


所有人类基因中只有一小部分经历了基因组印迹原因尚不明确。目前的资料显示:印迹的基因倾向于聚集在同一染色体区域。在人类已经发现了两个主要的印迹基因簇,一个在11号染色体的短(p)臂上(11p15区域),另一个在15号染色体的长(q)臂上(15q11-15q13区域)。

 

  例如,如果两条15号染色体都来自母亲,就会导致Prader-Willi 综合征发生该综合征也称低肌张力-低智力-性腺发育低下-肥胖综合征;如果15号染色体都来自父亲,则会导致Angelman 综合征,患儿会出现发育迟缓,智力障碍,严重言语障碍以及运动和平衡问题。Beckwith-Wiedemann综合征一种以过度生长和癌瘤风险为特征的疾病11号染色体短臂上的印迹基因异常有关这些都是有明显症状的特殊遗传疾病。除了1115号染色体外,第6,7和14号染色体的“单亲二体型”也常常会引起遗传疾病。而健康人群“单亲二体型”更多发生在第1、4、16、21、22和X染色体。

 

 尽管一些“单亲二体型”携带者可以有个正常发育和生活。但是产前检查对“单亲二体型”是否见于某些特定染色体的识别是十分重要的。Mayo Clinic实验室的常规产前检查就包括了Russell-Silver综合征(7号染色体),Prader-Willi综合征(15号染色体),Angelman综合征(15号染色体),短暂性新生儿糖尿病(6号染色体)和第14号染色体。


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图. 单亲二体型亚型   

单亲二体型有3种亚型: 单亲异二体型(heterodisomy,hetUPD);单亲同二体型(isodisomy isoUPD);部分单亲同二体型(partial isodisomy,partial isoUPD)。HetUPD是在减数分裂I期的不分离引起的,受累个体从同一亲本继承两个同源染色体;IsoUPD是在减数分裂II期的不分离引起的,受累个体从一个亲本继承一个同源染色体的两个相同副本;部分isoUPD是由发生交叉后的减数分裂I或减数分裂II期中的不分离引起的,从而导致单亲二体型染色体上的等距异位。对来一个自亲子对(parent-child pair)的基因组数据,可以根据血缘一致性(IBD),以相同方式检测所有单亲二体型的亚型: 血缘一致性可在一个亲子对整个染色体上缺失。isoUPD和某些类型的部分isoUPD将显示大量的长纯合片段(ROH),在无需亲本基因型数据的情况下,通过计算方式检测到。




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1 郑永军

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