放射治疗和免疫治疗联合应用是怎样增强肿瘤免疫的？

      当患者在临床上确诊癌症的时候，大多数患者体内的肿瘤细胞已经通过多种途径，建立了逃避宿主免疫系统控制的能力，因此使得体内抗肿瘤免疫细胞在不同程度上对肿瘤的生长产生了耐受性，也就是说体内免疫细胞不能有效地控制肿瘤细胞的生长。特别是在肿瘤的局部，癌细胞是浸润在一个很难转变的免疫抑制微环境里，即使在目前新型免疫治疗药物，免疫核查点阻断剂(例如：PD-1和PD-L1等）的帮助下，只有少数实体瘤患者能对治疗产生疗效反应。

       放射治疗被广泛应用作为一种抗癌的治疗方法，它是基于聚焦电离辐射对肿瘤及其微环境产生破坏性作用而发挥治疗效果的。在过去十多年的研究中，已有科学证据证明，放疗可以导致：1）免疫原性细胞死亡，也就是肿瘤细胞的一种死亡形式，能有效地传递信号给免疫系统，使之对细胞死亡释放的肿瘤相关抗原产生免疫应答反应；2）启动一系列前免疫原性“危险”信号，能够被肿瘤患者体内的免疫系统感知，进而强化对肿瘤的排斥作用。

      当放射治疗单独使用时，上述对免疫系统的作用通常不足以够克服患者体内，尤其是肿瘤局部微环境中存在的肿瘤特异性免疫耐受或免疫抑制状态。然而，当放疗结合免疫治疗（如，免疫检查点阻断性药物活化T细胞）时，局部放疗可能有效杀死肿瘤细胞，将其转变成为一个个性化的原位肿瘤疫苗，使患者免疫系统对被照射的肿瘤细胞和其他肿瘤细胞产生免疫拮抗反应。当成功的建立起这种获得性免疫反应时，可以使被照射的原位肿瘤和照射野之外的远隔转移肿瘤灶均能获得免疫排斥。这与传统的通过接种细菌疫苗或病毒疫苗预防和治疗细菌和病毒感染的获得性免疫疗法很相似。局部放疗使照射部位以外的肿瘤灶消退的现象，也被称为远端效应，这种现象早在1953年就已由Mole等人发现和报道。

目前放疗结合免疫治疗针哪些肿瘤有较好的疗效？

      放疗结合免疫治疗的新治疗策略已经在多种肿瘤模型上获得了显著疗效。初步的临床试验显示，转移性实体肿瘤，特别是乳腺癌和非小细胞肺癌的患者，这种新疗法获得了很好的效果。一些单独使用抗细胞毒T细胞相关抗原4（anti-CTLA-4）的伊匹抗体药物ipilimumab未能证明有疗效的患者，当联合使用局部放疗时，可以出现有明显的疗效。在一项临床研究中40例化疗难治性转移的非小细胞肺癌患者中，采用ipilimumab免疫治疗和局部放疗的联合方案，完成4个周期的ipilimumab输注和一个疗程包括3到5分次照射一个肿瘤转移灶的患者中，对治疗的客观反应率为33%。这些患者有显著更好的生存质量和生存期，许多患者的病情得到有效控制并且依然存活。

从个体医学角度来看放疗结合免疫治疗的优势

      就癌症患者本身而言，无论是疾病的转归，还是对治疗的反应都具有极为个体化的特质。如今癌症个体化治疗的理念已经得到广为接受和认同。就肿瘤放疗本身来说，给予肿瘤组织的照射剂量的标准是非常个体化的，放疗方案的设计要考虑到肿瘤团块具体尺寸的大小，形状，每个接受放疗患者的解剖学特点，以及肿瘤所在的特殊部位，因此，从肿瘤几何结构、体内位置分布和放射物理学的观点来看，每项治疗都是个体化的。

      从生物学的角度而言，免疫治疗与放射治疗相结合，则进一步提高了肿瘤整体治疗的个性化。事实上，放疗联合应用免疫核查点阻断剂，可能诱发针对个体肿瘤患者的特异性抗肿瘤免疫反应，从而提高了个性化治疗的疗效。已有的临床前和临床实验证据显示，对放疗结合免疫治疗产生疗效反应的患者中，检测的血循环中T淋巴细胞受体组群更倾向于向某些寡克隆表达偏移，提示放射治疗杀死肿瘤细胞后可能释放了这些患者中原先未能出现的某些新肿瘤抗原的表达，或者导致原已存在肿瘤抗原的过度表达，因此启动了患者体内T细胞产生针对肿瘤细胞新的免疫反应。

      放射治疗联合免疫治疗在临床肿瘤治疗领域将会出现有希望的良好前景。对比目前普遍使用的大剂量化疗，放疗联合免疫治疗更具有其独特的优越性。特别是对于实体肿瘤的治疗，大剂量细胞毒化疗药物，确实有可能对其敏感的肿瘤细胞具有强大的杀伤或抑制肿瘤生长的作用，在通常情况下，少数有耐药性的那些肿瘤细胞得以存活下来，导致以后的肿瘤复发和转移。

      在化疗药物大量杀伤肿瘤细胞的同时，患者体内不同程度尚存的免疫系统，也会被大剂量化疗进一步破坏或抑制，使得部分患者，特别是晚期患者失去了利用体内尚存免疫系统发挥对抗肿瘤的机会。局部放疗对患者免疫系统不会造成显著的破坏，为进一步调整和恢复患者体内有效的肿瘤免疫留下来可以操作的空间，这是放疗联合免疫治疗具有的独特而有希望的前景。

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