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走近阿司匹林:抗癌神药的工作历程

已有 2608 次阅读 2017-5-5 15:13 |系统分类:科普集锦


1923年的阿司匹林广告,来源:Wikipedia


如果有一种神药,那可能是阿司匹林。最开始从柳树叶子中提取出来的阿司匹林,现已成为家庭医药箱中的重要一员,它被用来治疗关节炎、发烧,预防中风、心脏病甚至某些类型的癌症。这种药物如此受欢迎,以至于全球每年需要消耗约1200亿片。

近年来,科学家发现了阿司匹林的其他用途:在初始肿瘤形成之后,阻止癌细胞在身体里继续扩散。研究仍在继续,但这个发现预示着有一天阿司匹林可以成为现有癌症治疗方法的强大基础。

然而,不是每个人都对这种药物有相同的反应,对于一些人来说,阿司匹林可能是致命的危险。研究人员正尝试开发基因测试来确定哪些人群最可能从长期使用阿司匹林中获益。阿司匹林抑制肿瘤活动的最新研究取得的进展或许可以指导这些测试。



来源:Sara Gironi Carnevale


阿司匹林抗癌的种种机理

在过去一个世纪里,研究人员证实阿司匹林能够抑制被称为前列腺素的激素类物质的生成。前列腺素在身体里生成后,可能会引起疼痛、炎症、发热或者凝血。

显然,没人想一直阻止这种自然反应,尤其是它能帮助人体从割伤、瘀伤、感染和其他损伤中愈合。但有时候这些反应持续时间太长,造成的伤害大于它所带来的好处。比如说长时间的或者慢性的炎症,由于反复伤害其他正常组织,会增加患心脏病和癌症的风险。最终,受损伤的组织由于其所处的位置和其他一系列原因,可能会成为冠状动脉中的血管堵塞斑块或者隐藏在身体深处的微型肿瘤。通过抑制前列腺素的生成,阿司匹林每年能阻止数千例心脏病,也能抑制显著数量的肿瘤形成。

2000年,科学家发现了阿司匹林作用的第二种主要机理。这种药物加强了resolvins(一种具有抗炎症作用的脂质调节剂)分子的释放,这也帮助熄灭炎症之火。

最近,研究人员开始阐明阿司匹林工作的第三种方式——干扰癌细胞在体内扩散和转移的能力。有趣的是,在这种情况下,阿司匹林的消炎作用似乎不再扮演主要角色。


阿司匹林的分子结构,来源:Wikipedia


癌细胞转移是一个复杂的过程,甚至有点反常识,它需要癌细胞和宿主之间有一定程度的共同作用。转移过程中一些恶性肿瘤细胞必须脱离原始肿瘤,穿过临近的血管壁,进入到血液中,在人体中穿梭的时候还要躲避免疫系统防御者的侦查。这些通过严格考验的癌细胞会在人体的另一个位置穿出血管壁,在与它们原始出生地不同的周围组织中安营扎寨并成长。

波士顿布里格姆妇女医院的血液学家伊丽莎白·巴蒂内利(Elisabeth Battinelli)表示,具有凝血功能的血小板,在癌细胞扩散上也起到重要作用。首先,恶性肿瘤细胞篡改沿血管壁聚集的血小板之间的特定化学信号。这些改换意图的信号不指导血小板直接修复血管壁上潜在的缺口,而是帮助癌细胞突破屏障,潜入血液中。然后,癌细胞将自己藏匿在血小板的保护层下,以躲避免疫系统哨兵的巡逻。一旦肿瘤细胞在远一些的地方离开血液,它们便命令随行的血小板产生生长因子,引发新血管的发育,从而保证有基本的通路运输能量和氧气供继发性肿瘤生长。

研究人员经常将肿瘤细胞注射到小鼠的血液中,这些癌细胞必须在血液中航行以便在体内寻找一个新家,研究者可借此模拟癌细胞转移过程发生的情况。当巴蒂内利和她的团队给小鼠喂阿司匹林并给它们注射恶性肿瘤细胞时,研究人员发现,血小板不再从免疫系统中保护脱逃的癌细胞,也不再生成能让癌细胞在新的位置生长和分裂的生长因子。因此,阿司匹林似乎用两种方式与癌症抗争:它的抗炎作用阻止一些肿瘤的形成,它的抗血小板性能干扰一些癌细胞的扩散能力。



血小板修复血管壁示意图,来源:Wikipedia


阿司匹林重新布线血小板

阿司匹林如何阻止肿瘤细胞劫持血小板为己所用?不同于阻断一种简单的化合物(比如说前列腺素),在这种情况下,阿司匹林似乎会发动或者关闭相关血液细胞细胞核内的整组基因。

为了更好的了解阿司匹林先前不为人知的功效,杜克大学的心脏病学家迪普克·沃拉(Deepak Voora)和他的同事着手研究产生血小板的巨噬细胞。通过使用复杂的数学和药理学工具,他们识别出当对阿司匹林有响应时,巨噬细胞内60个既不打开也不关闭的基因片段。基因操作得出的最终结果是:巨噬细胞产生的血小板并不聚集起来,这就可能阻止它们伪装癌细胞。因此,除了阻断前列腺素,阿司匹林还可以基本“重新布线血小板”,这使得血小板不会成为癌细胞转移的无辜共犯。

沃拉说,在阿司匹林治疗法阻止癌细胞转移的可能性被确定之前,很多基础研究仍然需要进行。下一步要做的是在不同人群中扩大试验范围,以更好地了解这些阿司匹林敏感基因的常规功能。与此同时,研究人员希望得到足够多的数据,以便可以开展基因测试,来确认一个病人是否可以从服用阿司匹林中受益。理想情况下,这样的测试不仅仅可以确定药物的最佳剂量,还可以预测人体是否会对药物治疗做出反应。


人体心血管,来源:Wikipedia


阿司匹林对于心血管的很多好处来自于它自身的能力,比如说,低至81毫克的剂量就能阻止血液中血栓的形成。一项对325人进行的研究发现,阿司匹林对5%服药病人的血栓形成过程不起作用,对24%的病人作用不强。此外,一些人可能会出现严重的副作用,比如说出血。因此,任何负责任的临床医生都不会建议每个人每天服用阿司匹林。

迄今为止,确定一个病人对阿司匹林抗凝血作用是否有抵抗力的唯一途径是在治疗几周之后检测该病人的血液,看看和服药之前相比,凝血的时间是否加长,不过这是一个不实用又昂贵的提议。基因测试可能相对便宜,但是不现实。哈佛医学院流行病学家安德鲁·陈(Andrew Chan)说:“开发一种简单的分子测试来检查一个人对阿司匹林是否做出反应是一项挑战,因为阿司匹林的作用机制并不止单单一个。”也就是说,研究人员和内科医生必须考虑很多不同的基因以及它们复杂的相互作用,来确定一名病人从阿司匹林治疗中获益的可能性有多大,无论是用来治疗心血管疾病还是癌症。

在此之前,由全国独立卫生专家组成的美国预防服务工作组,建议特定人群服用低剂量的阿司匹林来预防心血管疾病和结肠直肠癌。可靠的证据表明,最可能受益的是50到59岁的人群。这些人至少还能活10年,在这10年内有10%甚至更高的可能性会患心脏病或者中风,但出血的危险性不会增加(比如说因为其他药物治疗)。这类人群愿意每天服用低剂量的阿司匹林至少10年。对于60到69岁的人群,工作组建议根据个人情况有选择性地提供阿司匹林治疗。可以确定的是,对于50岁以下和70岁以上的人来说,没有足够的证据来衡量每天服用阿司匹林是利大于弊还是弊大于利。


糖衣包裹的阿司匹林(325毫克/5粒),来源:Wikipedia


弗吉尼亚州福尔斯彻奇的艾诺华血栓研究与转化医学中心主任保罗·古贝尔(Paul Gurbel)表示,大多数早已患心脏病或者中风的病人,不管多大年纪,似乎都能从阿司匹林治疗中受益。如果你目前正心脏病发作,许多医生建议你在拨打911之后,立即咀嚼325毫克阿司匹林片剂,以尽量减少潜在的凝血危险。

然而,阿司匹林不能弥补一辈子的坏习惯。戒烟,从未吸烟更好;适度饮食,保持身体健康和活力。这可能比每天服用阿司匹林更有效,能让你远离很多健康问题,包括心脏病和癌症。阿司匹林也许是神药,但它不能治愈你的一切病痛。



参考文献:




http://blog.sciencenet.cn/blog-3252429-1053159.html

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