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精神的物质化探索――人脑图成像学

已有 8854 次阅读 2009-9-21 10:05 |个人分类:未分类|系统分类:科普集锦| 精神, 物质, 成像

 

摘要:精神和物质是哲学的基本元素,也更为人们关注和研究。自古以来人们采取各种方式对精神世界进行探索。采用现代各种成像方式,对物质脑活动情况进行研究称为人脑图成像技术。现代人脑图技术是集神经科学、认知心理学、放射学、计算机信息学科、生物医学工程、电子工程、物理学等学科交叉的新兴技术,具有多模态联合的内在特征和多学科联合的外在特征。各学科的交叉对传统学科的推动之外还产生新兴的学科方向。交叉性的人脑图成像开展需要各学科和单位联合开放模式。

关键词:精神;物质;脑;成像;学科

 

物质与精神是哲学概念的最基本二元素。在对物质世界的探索和认识同时,对精神世界的思辨和认识也是人类永恒的主题任务。有关意识 (consciousness)、心灵(mind)及灵魂(soul)等精神内容,散发着神秘的诱人魅力吸引着历来哲士的兴趣。直到科学昌明的今天,相对已逐渐明了的物质世界规律的认识,精神世界的大部规律仍处于未窥堂奥的暗室之中。但随着科学的发展与技术的进步,人们对这神秘世界的探索活动也逐渐登堂入室,并有望成为未来科学发展的重要方向。

最典型的是著名科学家Crick,他与Watson一起发现DNA双螺旋结构而获得1962年诺贝尔医学奖,开创了分子生物学的新时代。但70年代,他把兴趣转向神经认知科学,特别对视觉系统的理论和模型产生了浓厚的兴趣。他认为,自从双螺旋模型提出以后,分子生物学中的一些基本问题大体上已得到解决,而人类对自身的精神活动理解得太少。他也转向了意识和神经问题的研究[1]。在国际上,上世纪80年代美国和欧洲提出了“脑科学”的发展计划,日本也于90年代提出“脑的十年”等科学计划,旨在探索、开发和应用人脑。本文就从脑科学研究的方法和技术谈起,重点对现代的人脑图成像做详述。

一、技术发展历史简介

古代人们对灵魂等精神世界的认识多采用对等二元论,首先认为灵魂的独立存在性,即把“意识”拟人(物质)化,认为“灵魂”是独立于肉体对立存在的;第二是灵魂与肉体的交互性,灵魂通过支配肉体而表现。在此过程中,很多文明在相当长时间内都把“心脏”作为灵魂意识的“灵枢”所在,主掌人的精神。在西方,直到笛卡儿才把这种“心灵-身体问题(mind-body problem)”明确地改正为“心灵-脑问题(mind-brain problem)”认为脑才是心灵起源的中枢。虽然笛卡儿学说被指误于机械论,但这奠定了精神物质化研究的唯物理论基础,使“精神问题”向“神经问题”开始转化[2]

即使如此,初期的观察和研究仍然充满了谬误,十九世纪初西方流行一种“颅相学”学说,认为颅骨的形状影响脑组织,因此也决定人的智力性格甚至行为,最有名的是Gall等人,把头颅表面分为27个(脑)区,分别对应人的某种特征,如“正直”、“勇气”、“爱心”等,进而可以根据某人颅骨突起特征来判断其“聪明但好偷窃”或“爱心仁慈”等。现在认为这是一种论点基本正确但方法严重缺陷形而成的错误学说(该学说似乎类似于中外均流行的“算命相学”,但本质不同,第一其基于正确的理论基础点-脑决定意识,并且其推论多基于实际观察而非玄思和胡乱联系,结论点仅限于人的资质判断,并不无限推断、妄加定论到某个确定的社会事件),但指明了一条“大脑分化为不同脑区对人体功能进行控制”的正确理论方向[2, 4]

十九世纪末的科学已经在物理、化学及生物界构建了颇具规模的现代理论体系大厦,但真正现代意义的脑科学才刚开始发萌动土。技术进步是推动科学发展第一动力,许多科学理论的提出只有基于特定的手段和工具,神经科学和技术的进步是脑科学发展的基础。Aajar等发明了神经银染技术是神经科学的革命性发展推动力,使得人们可以良好地对神经细胞进行观察。在此基础上,Brodmann对人脑进行了52分区,并于当时已对某些脑区的功能进行了确认,如主管躯体运动的I区和躯体感觉的II区等。该分区成为最经典的人脑图标准之一,直到现在仍最为人们采用[3]

19世纪末出现了现代脑成像技术的雏形,在德国神经学家Emil Dubois-Reymond发现神经活动可引起电信号改变的基础上,英国人Richard Caton首次记录了兔脑神经的电活动,这种直接的电信号采集技术以后发展到单细胞膜片钳技术,可精确观察神经细胞内外的粒子通道与电位改变。1933年德国人Hans Berger发现大量神经元同步活动可以引起局部甚至远处电场的改变,发明了头皮外脑电图记录技术,这使得无创观察人的神经电活动成为可能。在此理论基础上,人们还发明了脑磁图技术,以及可以“主控”人行为的脑刺激系统(TMSEMS,经颅脑磁/电刺激系统)。以上技术构成了目前神经研究领域最庞大的神经电生理学。

最值得描述的是对脑代谢与脑活动关系进行观察的脑代谢成像技术,这种技术有望实现未来脑科学研究的重大突破。相比电记录技术,虽然其结果似乎更加精确,但其终究太过于微观,更倾向于神经学而脑成像的色彩较淡。最初的实验就是著名的Broca实验,通过记录他的学生在语言表达时头皮表面温度实现了语言功能的大致定位,这种简陋的方法相当的粗糙和不准,现在看来其结果都似乎难以置信,但以其名字命名脑区一直是说话中枢的代名词。并奠定了后来代谢脑成像尤其是光学成像的基础[3]

但初期的脑代谢研究更受到研究方法落后的限制,仅局限于少数的脑损伤学临床病例观察。意大利外科医生Angelo Mosso首先观察记录了颅骨缺损患者思维活动时血流的改变情况,最为有趣的是1928年美国波士顿医院Fulton医生记录的一例枕叶皮层(视觉区)动静脉畸形的患者,每当睁眼视物时总能听到颅内汩汩的血流声,推断脑活动可能会引起血流的增加。为了验证这种理论,曾有实验设计了一个非常灵敏的跷跷板,先让人心绪平静地躺在上面并达到平衡,然后观察人思考时是否因脑部血流增加而失平衡。

直到二战结束后的50年代,Seymour Kety等把核素成像技术引入脑成像,发明了放射自显影技术,人们才第一次能够定量地对活体人脑血流和代谢进行测量。从此以后,脑代谢成像技术突飞猛进,在某种意义上,初期的二维头盔技术已比一维信号的电记录技术进步许多。1973年英国电器工程师Godfrey HounsfieldAlan Cormark的理论基础上发明了X线计算机断层成像(CT)技术,这是现代临床医学发展史上的重要里程碑事件。利用CT技术,人们首次真正地做到“洞见五脏症结”。计算机断层成像技术与核素成像技术结合,70年代产生了正电子断层成像(PET)和单光子断层成像技术(SPECT),PET乍一出现,即刻成为神经科学界的宠儿,其可以三维高空间分辨地对脑活动区进行定位。

另一种借助CT成像的是核磁共振(Nuclear magnetic resonance, NMR)技术,这是唯一一项横跨包揽过诺贝尔物理、化学、医学奖的伟大技术。NMR通过对不同的不成对质子物质,在受到电磁脉冲激励后有不同的弛豫时间对物质性质进行描述;其与CT技术的结合产生核磁共振成像(nuclear magnetic resonance imaging, NMRI, MRI),该技术基于不同的激励序列设计,可产生不同特征的生物组织信号。该技术不仅能够超高分辩地用于结构(解剖)成像,并且基于不同的设计序列技术实现对机体的功能情况进行观察,即功能磁共振成像。

一般来讲,血氧水平依赖的功能磁共振技术(Blood oxygenation level dependent functional MRI, BOLD-fMRI)、磁共振波谱(MRS)、磁共振灌注成像(PWI)、磁共振弥散加权(DWI)及磁共振弥散张量成像(DTI)等都可以对机体器官功能进行观察的技术,不妨称之为功能性磁共振成像(Functional MRI,首个英文字母大写,据RSNA定义),其中一些技术还可用于中枢神经系统以外其他系统。而BOLD-fMRI技术则只能应用于中枢神经系统,并且目前研究及应用最为广泛,不妨称之为功能磁共振成像(functional MRI,首个英文字母小写)。

BOLD-fMRI技术出现出现于20世纪90年代初,美国Bell实验室的日本学者Ogawa Seji首先发现不同CO2浓度下猴子视觉皮层的MRI信号不同,虽然他1990年即报道了该现象但未做过多解释和重视。几乎同时,在Harvard大学麻省总医院的台湾学者Kong KKBandettini采用对比剂灌注的方法首先采用MRI发现了人视觉皮层受光刺激时的反应,这是神经科学领域的首幅人脑图,即使采用的方法不是后来应用最多的BOLD技术。

1992年,Ogawa引进了BOLD理论来解释其1990年的实验,并获得成功。BOLD理论是80年代华盛顿大学神经及放射学家Raichle及其学生Fox等以PET实验为基础提出的,认为特定的脑区(如运动中枢、语言中枢)活动(如动手、讲话)时,局部脑组织血流和代谢增加,但增加的速度不匹配造成该脑区信号的改变。利用不同的组合可以活体观察人大脑对各种任务(包括低级的运动感觉和高级的记忆认知)的反应[5]

BOLD-fMRI在两个领域引起了学科的革命性进步:包括放射学(Radiology)界和神经学界,突破了传统放射学单纯解剖观察的概念。在脑科学研究方面,BOLD-fMRI的出现,相形之下把PET变成了老态龙钟的过气技术,不足和劣势明显:FMRI采集速度快,最快可以达到30ms,而PET是数分钟级,fMRI可以对大脑的活动进行四维成像,而PET仅能三维。并且,即使三维成像,PET的空间分辨率也较低(仅5mm),而MRI是微米级、超高场的磁共振显微镜技术甚至是数微米级的技术。最主要的是,MRI方便、便宜,而且不需要注射对人体有害的具有放射性的示踪剂。

现在的BOLD-fMRI技术已广泛地应用于基础神经科学、认知心理学、临床神经及精神病研究,甚至与市场经济学、广告学等社会人文学科结合产生出所谓的“神经经济学”。而BOLD-fMRI也被看好将成为第四次获得Nobel奖的磁共振技术(据神经科学界比如饶毅04年预测)。但BOLD-fMRI技术的产生有原理( Raichle, Fox, Ogawa)和技术(Ogawa, Kong, Bandettini)两条线索,Ogawa似乎是两条线交叉集成的人物,但Nobel奖是否能够落花有情于fMRI、并且花落谁家现在还是个谜。

二、当代人脑图成像技术的发展特点和方向

通过上面的描述,我们可以初步对人脑图成像技术进行定义:在现代的神经科学研究中,运用各种技术对人脑中枢水平脑区的活动特征进行的描绘称为人脑图(Human brain mapping)技术,与功能神经成像学(functional Neuroimage)有重合也有不同:人脑图技术还包括结构成像,重合的部分即为脑区水平的功能神经影像学,按原理可分三类:一是测量或刺激后测量神经活动的电或电磁活动方法,如电活动的EEGERPVEP以及硬膜下电刺激记录,磁活动的MEGTMS等。二是通过神经递质代谢水平反映脑活动的方法,如PETSPECTMRS等。再一就是间接反映神经活动的血氧代谢水平的方法,包括PETfMRI以及光学成像,大致经历了简单直接观察期、核显影时代、PET时代、现代的功能磁共振和光学等综合方法阶段。而fMRI由于具有无侵入,高空间分辨等优点,在HBM领域已基本上取代了PET地位,成为研究应用前景最为广阔的一种技术。

这些方法的成像原理不同,观察范围和适用特点上亦各有优劣。在神经科学的研究方面需要各种方法联合互补(如图一),所以人脑图成像或神经影像学学科的内在特征是多模态(multi-modality)性。

 



注:MEG-脑磁图,ERP-事件诱发电位,PET-正电子发散断层,optical dyes-光学染色,fMRI-功能磁共振,Lesion-脑损伤学研究,2-deoxyglucose-2脱氧普通糖核显像,single unit-单电极技术,patch clamp-膜片钳技术,light microscope-光显微镜。横轴是时间(秒的对数),代表不同技术的时间分辨率;纵轴是空间纬度,代表不同技术的空间分辩级别。

要指出的是,现代神经成像学的发展,在技术上归功于物理学、电子学发展造成的硬件设备升级、以图像数据处理、信号处理的计算机信息学科,甚至更加底层的数学学科。所以,多学科联合(multi-disciplinary)成为现代的神经影像学的外在特征。这在fMRI的开展中体现最为显著,牵涉到诸多学科领域,按照各自的地位可分为三个学科群:第一是以科学问题为核心的技术应用学科,包括神经生理、心理认知等基础神经认知学科,以及神经病、精神病等临床神经学科,用于提出神经科学问题,提出理论假设和研究目的;第二是以技术支持和应用的学科,包括放射医学、生物医学工程、图像处理、计算机等学科,参与数据的采集、图像数据的处理及分析,优化或创新更好的采集、处理和分析方法;第三是硬件开发及基础理论研究的学科,包括物理学、电子工程、数学等学科,负责硬件的进步升级、提出具有良好实用性的数学模型等。目前自然科学基金委员会已充分注意到这种学科发展时的交叉近邻性,生命科学部第四处涵盖了以上所有的这些学科的支持基金申请,以促进新兴交叉学科的发展。

新兴的人脑图成像尤其是fMRI技术极大地冲击和促进了传统学科的发展。在神经学科,人们实现了脑区和全脑水平对脑活动进行观察,有利于对脑活动进行宏观和整体的认识。并且直观地对各个脑功能区进行定位。尤其是近来以Raichle(他的兴趣目前已从PET基本上完全转到fMRI)等提出的大脑“缺省模式(default mode)”概念,这是一个重要的突破性的概念,以后的神经学科学理论,有可能会基于此概念发生重大的跃进突破。这也是目前功能神经成像领域研究最热的题目:根据以前的观察发现,功能正常的大脑在特定任务(如思考、做计算)活动时的脑代谢,并不比静息(就是平常所说的无所事事、发楞状态)的代谢高。这样就出现一个问题:那么静息时大脑消耗那么多的能量(大脑重量占体重的2%,但血氧消耗要占全身的20%)是用来干什么了?这是一种神秘的暗能量。PET研究发现大脑有一些特定的脑区在静息状态保持高代谢,而有任务执行时却降低,这些区域称为大脑的内在系统缺省模式,负责人的内省、对自身和外在环境的评价等。电生理及fMRI发现这其实是大脑的同步振荡活动的表现形式之一,不同脑区的时间过程振荡信号表现为正向或反向的相位。各脑区以相关的功能连接性共同对大脑活动进行协调,并且生命不止,振荡不休。

新技术对心理认知领域的促进和发展更大。传统的认知心理学依据行为学量表方法,观察人的内在(心神)与外在行为表现(身)的关系。虽然19世纪以来,重要的心理学理论学派纷出,但量表方法注定其无法突破大原则下的二元论,在外在行为和内心心智之间到底存在什么关系,量表法依旧是一种黑箱模式而无法揆清。只有借助神经成像工具,实验心理学才真正成为一门扎实的学问。与ERP一起,fMRI成为现代认知心理研究的主要工具,从基础的感觉认知,到注意、记忆、语言、学习等高级认知,十多年来,涌现出连篇累牍的文献。发现不同的外界刺激及行为表现下特异脑区有不同的反应,等于直接打开黑箱对神秘的“心智“进行观察。比如观察到额叶与边缘系统在博弈决策中的作用、观察智商与额顶叶皮层间连接度有关、观察顿悟的脑反应机制等等。

在神经病方面,脑成像技术重构了神经内外科、甚至是托生了神经外科。在放射医学出现以前,对脑部疾病的认识只有根据大致的行为学判断,CT发明以前最多只能根据脑血管造影显示的血管位置改变来判断疾病位置,而CT技术(包括X-CTMRIPET等)的发明使人们可以在不打开头颅的情况下直接观察病灶的位置和性质。功能神经成像技术更进一步,对功能区的定位可以帮助手术计划设定避免误伤,异常功能区如癫痫灶的定位可以有效切除。在精神病及心理异常方面的研究更深入,现在对强迫症、抑郁-躁狂双极症、精神分裂症、老年痴呆症甚至吸毒成瘾患者脑结构和功能的变化都有了更深层次的认识,包括一些以前仅认为是行为功能改变的心理异常如焦虑、创伤后应激障碍等疾病,现在都发现了其结构和代谢方面的异常。神经影像学彻底从“物质脑”出发,揭示了人的“心智”、“精神”活动的规律。

学科交叉也碰撞出一些新兴学科和技术,第一如把人脑图技术应用到社会心理学领域产生的神经经济学(neuroeconomy)、神经市场学(neuromarketing)等。采用人脑图技术观察研究人们在消费过程中投资行为造成的脑部活动,或观测不同广告设计模式造成的脑部活动差异。可以直接从脑本质活动方面来理解人们的社会、政治、经济行为。

另一个让人非常兴奋的学科方向是人脑图与计算机、电子、自动化控制、机械等综合工科学科交叉产生的研究领域——脑机接口(brain-computer interfaceBCI)。举一简单例子,比如一四肢截瘫的患者只能坐在轮椅或床上,他除了脑子清醒外无法行使任何行动。这时,我们可以在他头皮(甚至埋藏到大脑皮层)放置电极,接收他的思维活动造成的信号,通过对信号的解读,重新输出为光电信号指令,用来控制机械装置的运动,这样仅通过“想一下”就可以让轮椅行走、让电灯打开,可谓真正的“心想事成”。这个BCI技术是目前信息自动化领域最为前沿的研究,其核心技术在于人思维形成的脑信号解码(decoding)。前面讲的人脑图技术其实是一个编码(coding)过程,观察不同行为(对应的思维)引起的脑代谢/电信号的改变特征,而BCI技术是通过观察脑代谢/电信号特征来推测其对应的行为(思维)。目前已能实现用“意识”、“思维”来开灯,解码一些简单思维判别,如让人在26个字母中随机挑选一个作为目标字母记下来,BCI可以正确地判断这个字母。

相比这个貌似可怕的可“解读心思”的BCI技术,更为可怕的是脑刺激技术。其实经颅磁刺激系统(transcoronal magnetic stimulating system, TMS)是一种早已开发并应用的技术。采用集约控制的磁场束,可以在头颅外对某个特定脑区进行外在刺激,直接造成该脑区控制的行为的发生,比如刺激运动皮层可以让人不受自己控制地发生肢体运动等。相比BCI的“解读人的心思”,这个TMS简直就是“控制人的意识”。即使目前这些技术都还只能产生简单初级的效果。

三、人脑图成像学科的开展模式

人脑图技术这样一个多学科交叉的新兴领域,其研究的开展必须有多学科人才的交叉综合。国际上的开展机构大致可分为三种模式:一是在传统的神经科学或心理学研究机构下开展,这些机构以基础研究为主,如英国伦敦大学神经科学影像系(Wellcome Department of Cognitive Neurology, University College London)的神经影像实验室,以PETfMRI技术对正常和病态的脑结构进行研究。二是在生物医学工程或电子计算机等系的基础上建立的实验室,其构建结构也各不相同,如UTHSCSARIC,理念是以无创的影像技术和测量方法用于基础和临床研究。这两类研究机构在工作开展中都具有多学科和多模态联合的特点,除了自己拥有多种神经影像的设备,如PETMRIMEGEEG等,还具有各个相关学科如神经学家、心理学家,医学物理、生物医学工程人员等,研究实力较强。第三类以医院为主体开展的研究,由神经科和放射科医师参与,作为临床研究项目的一个分支,多以临床研究为主,也有相当部分与其他机构联合进行研究,规模相对较小。

从研究方向特征上人脑图研究可分为方法研究和应用研究两类:方法学研究其成像原理基础、数据处理和分析的方法;当前较多的是应用研究,同样也包括基础的神经心理学研究,以及fMRI的临床应用研究。在学科的组织上,人脑图技术活跃出现在以上提及的各相关领域,除一些传统的学术组织外,还成立专业的人脑图组织OHBMOrganism of Human Brain Map),是最大的国际神经影像学学术组织。

在国内,人脑图研究的开展颇为特殊和有趣。在早期由于主要成像设备的昂贵等,除EEG等设备外,其他设备动辄数百万美元(MRI1.5T以上者$1.5MPET $5.0M),所以我国直到上世纪90年代末才有fMRI的开展,而PET更是近年来才有,但基本上都是放在医院里作为医疗目的使用,科研只是业余的用途。随着我国经济实力的增长,逐渐出现了科研单位购买的科研专用机(如中科院生物物理所,北京师范大学心理学院,西南大学心理学院,华东师范大学等购买3.0TMR仪),其他昂贵的设备如MEGTMS也有所出现。

但总的来说,我国尚存在设备单一、学科资源缺乏且分散等劣势不足,而掌握着设备资源的医院放射科将扮演相对重要的角色。但毕竟有多学科联合的外在要求,在中国相对分散和匮乏的学科资源环境下,首先必须更积极主动地寻求相关学科之间的联合,做到跨单位、甚至是跨地域的学科联合,尤其是基础研究的课题开展的时候。在北京的中科院系统以及一些医院在联合研究中充分发挥了内在的学科优势。其次是开放,以拥有设备资源优势的放射科为轴心,向临床科室、神经生理、心理基础等基础学科,生物医学工程、生物物理等学科开放,形成一个具有共同目标的学科小组和科研平台,一起推动脑科学研究的进展。(2008-1-11)

参考文献

[1] 弗兰西斯.克里克著, 汪云九、齐翔林、吴新年、曾晓东 等译校, 灵魂的科学探索(网络版),亦凡公益图书馆(shuku.net).

[2] 约翰 C 埃克尔斯 著,潘泓译,脑的进化. 上海科技教育出版社,200412月,上海,166-258.

[3] RAICHLE ME. Behind the scenes of functional brain imaging: A historical and physiological perspective. Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 1998 , 95: 765–772.

[4] Rachard S.J., Frackowiak, Karl J. Friston, et al. Human Brain Function (2nd edition). Elsevier Pte Ltd 2004; 639-650, 719-754.

[5] Monen E, Bandetti T et al. Functional MRI, Springer, 2002: 1-18, 232-257.

 



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