生物技术创新创业分享 http://blog.sciencenet.cn/u/SNPs 美国HudsonAlpha研究院的研究员。做分子鉴别诊断平台技术的开发和免疫组库基础科研。

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创新:争分夺秒 精选

已有 11522 次阅读 2016-12-28 02:06 |个人分类:iCubate2.0开放平台|系统分类:科研笔记|关键词:生物技术 创新创业

2016年11月,算是我们iCubate公司发展的一个里程碑:公司2009年成立,从阿拉巴马的天使投资人那里融资一千两百万美金,经过“八年抗战”终于完成了全自动分子鉴别诊断仪器的研发和临床验证,正式申报FDA:



申报文献七百多页,做了一千多例的临床标本,实验室验证(特异性,敏感性,稳定性)用掉两万多卡盒!

申报后,我们iCubate公司开了一个科学顾问委员会小会,这是公司的科学顾问:

顾问中没有诺奖获得者,没有大牌科学家(出了研究院院长是知名科学家以外),都是实战派的。Fran是我做第一个公司(Genaco)的时候就帮助我们做FDA报批,是微生物诊断FDA报批的专家;Paul也是我认识十多年的临床微生物诊断方面的权威。在顾问会上,Paul在赞扬了我们技术平台的一系列优点(使用方便,一两分钟上手时间,多重,全自动,鉴别诊断)后也指出了我们iCubate技术平台的一个缺陷:速度比较慢。竞争对手(Nanosphere, BioFire)从头到尾大概需要两个半小时,而我们则需要四个小时。

我们需要时间长些有几个原因:(1)我们在研发第一个FDA报批产品时(革兰氏阳性菌和耐药基因的鉴别诊断)市场上还没有类似产品,没有可比较的参照物,所以我们把注意力集中在多重检测上,没有在时间上下功夫;(2)革兰氏阳性菌有很厚的细胞壁,核酸提取比较困难,为了提高敏感性,我们增加了扩增周期;(3)我们的技术包括核酸提取,扩增,检测多个步骤,要通过杂交,清洗等步骤,花时间比较多;(4)我们产品是给住院病人用的,一般医生早上查房,开单做检测,下午开方,所以多两个小时实际上不影响临床常规;(5)为了产品FDA报批,整个实验设计和操作规程在两年前就“固定”下来了,即使有加速实验的技术也不能随便修改,不然整个实验室和临床实验都要从头做起。

接受Paul的批评,我们在研发上开始注重提速,目标是在一个半小时,甚至一个小时内完成核酸提取,扩增,检测三个步骤。如何加速?这让我想起2014年分子诊断三联会议上同台讲课的Carl Wittwer博士:

Carl和我类似,都是实业型科学家(或者叫技术匠)。我在多重PCR上倾入了二十年时间,他则几十年如一日专研如何把PCR做得更快,更好。所有做分子诊断的人都应该熟悉Carl的工作,他的“极端PCR”技术可以在一分钟内完成30个周期的扩增!他的产业化经历也很精彩,创业成立的两家公司都被大公司收购:第一家公司(Idaho Technologies) 卖给了罗氏,第二家公司(BioFire)卖给了生物莫里埃。

下面是Carl的几个重要发现:


这里,他们发现把PCR时间从四个小时缩短到15分钟不但没有影响PCR效果,反而增加了特异性!


原来,PCR不是想象中的呈阶梯形的进行,DNA变性,引物结合,产物延伸等酶反应阶段都不是等温度到了才进行的,而是在很宽的一个温度范围内都会发生!

基于Carl的发现,我们的科学家和工程师一起攻关,把整个反应提速。下面是工程师自制的仪器,可以实时观察卡盒内反应槽里的温度。通过实验,找到最佳的反应条件(温度,体积,浓度,缓冲液等)。

我们非常有信心,下一个产品(革兰氏阴性细菌及耐药基因的分子鉴别诊断)就会是90分钟内完成所有步骤的快速分子鉴别诊断了。

30年前,我刚来美国的时候,进实验室做的第一个实验就是Southern Blot做分子诊断:克隆探针到质粒里,切出来提纯后用Nick 多聚酶做同位素标记探针。同时,基因组DNA提取,限制性内切酶处理,电泳,DNA转移到尼龙膜上,杂交,清洗,曝光,整个过程快两个星期,每个步骤都是手工操作。现在,能把整个过程在一个小时内全自动地完成,经过了多少人的努力?能够目睹几十年内技术的变迁,参与其中许多关键技术的研发,也算是不负时代给我们的机遇了。

这个故事反映出在公司做科研和在学院做科研的一个很大的差别。在科学院校里做科研,为了写论文,一个实验方法,不管用几个小时,几天,甚至几周完成都没有关系。而且结果只要实验能在世界上几个顶尖实验室,被几个博士水平的科学家,在风水好的地点,某个吉日良辰,重复几次就可以了;而在公司做诊断产品,则需要分秒必争,而且结果还要在全球成千上万家医院的实验室里,每天都能被无数本科生,高中生重复出来才行。


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http://blog.sciencenet.cn/blog-290052-1023740.html

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