4、白喉抗毒素与606

19世纪初，化学家已经能够从植物中提取和浓缩有效成分，用于治疗目的。如吗啡和奎宁，到20世纪交接时，科学工作者发明了大量的药物，包括合成维生素，磺胺类药物，抗生素，激素（甲状腺素，催产素可的松类药物等），抗精神病药物，抗组胺药物，新的疫苗等。其中，有很多是全新的药物种类。

在与巴斯德齐名的柯赫的实验室里，贝林与柴里北三郎分别发现了白喉杆菌（可引起急性呼吸道疾病，白喉）免疫动物后，动物血清中有一种抗菌物质（即抗体）,于是柯赫让两人合作。他们共同发了一篇文章，贝林又单独发表一篇文章，阐明了他们发现的“抗毒素”，开创了免疫学的新时期。同样在柯赫实验室从事研究工作的埃利希也从化学研究转向免疫学研究，并以植物毒素免疫动物，得到了动物血清中的“抗毒素”。

鉴于白喉流行，一家制药企业与贝林签订合同，开发这类新药。但贝林的工艺方法无法达到工业生产的要求，于是他邀请埃利希来帮忙。埃利希凭借自己在植物毒素免疫，以及化学方面的高超技能，通过把白喉菌反复注射到马的体内，得到了马免疫血清，然后埃利希开发出一种定量白喉抗毒素的方法，从而将其开发为一种注射制剂。制药企业随后把这一制剂作为治疗白喉的新药推向市场，这种新药在随后的一次白喉流行中获得极大成功。贝林因这方面的研究而获得了第一届诺贝尔医学奖（1901年），并依靠与制药企业的合同变得富有。但遗憾的是，与贝林一起获得首届诺贝尔奖提名的埃利希却没有得到相应的回报。另一方面，贝林还同柯赫在这一研究的专利权上产生纷争，结果离开了柯赫实验室。

埃利希在研究免疫的工作中得到启发，他认为抗原、抗体之间的关系，如同染料化合物的“侧链”，化合物侧链不同，就表现出不同的颜色。而相应的抗原则会引起生物产生相应的抗体，这就是所谓的“侧链”理论。在这那个时期是一种很有见地的推测，但引起了同辈科学家的争议，他们认为埃利希过多地借用了有机化学的概念。但埃利希尔在后来的梅毒药物研究中，吸纳了自己的“侧链”理论。因为免疫学方面的成绩，埃利希尔于1908年获得诺贝尔奖。

20世纪之前，梅毒没有有效的药物治疗。大哲学家卢梭就曾在《忏悔录》中描述自己在一次性行为后，因深信自己感染梅毒而陷入为期三周的极度恐惧状态。梅毒的起源有两种假说，一种是哥伦布从新大陆带回来的，另一种是本来就存在于欧洲，只是一直没有引起人们注意。首次有记录的梅毒的传播被发现是在1494、1495年的意大利那不勒斯，因为法国入侵士兵引起，也称“法国病”。在传入中国以后，被称为“花柳病”。许多历史人物，包括蒋介石都被怀疑患过梅毒。

埃利希组织了一个包括学生海特在内的团队，通过筛选先导化合物的形式寻找治疗梅毒的药物。埃利希尔让工业化学家们合成多种有机砷的化合物，把它们按结构分成类别，然后通过筛选先导化合物，并不断优化，接近自己的目标。这是历史上首次以团队的形式，运用类别筛选先导化合物的方法来发现新药。

埃利希的助手秦佐八郎是位非常细心、专注的实验专家，1906年他在重复埃利希实验室以前实验时，发现一种有机砷化合物可以选择性的杀死梅毒螺旋杆菌。这种化合物被命名为“606” ，即砷凡钠明。606并非是第六百零六次试验，而是第六类化合物的第六个。在此药物出现之间，梅毒的治疗主要是汞化物，不但效果不显著，副作用也非常大。当606被开发出来后，很快被Hoechst AG（后来成为安万特的前身，即赛诺菲安万特的一部分）公司推向市场。虽然本品副作用也不小，但它治疗梅毒非常有效。

埃利希还根据自己的化学结构理论，合成了一个有类似活性的易溶的同族化合物，使得它可以肌肉注射。在青霉素出现之间，这两种砷化物就成为治疗梅毒的最主要药物。

其它：贝林与埃利希虽然把友谊维持到终生，但两人也存在一些不快，他们的关系也影印到了制药业。跨国生物制品药企CSL Behring的前身即为贝林创立。另外，Behring Diagnostics公司是从Hoechst AG（跨国药企赛诺菲安万特的一部分）分离出的一个公司，承续了贝林的名子。