zjxu的个人博客分享 http://blog.sciencenet.cn/u/zjxu

博文

2019年总结1-上海药物所徐志建博士及其团队发现晶体结构中非键相互作用被低估现象

已有 791 次阅读 2019-12-21 08:16 |系统分类:论文交流|关键词:学者

一、引言

 药物分子与靶标蛋白一般都是通过非键相互作用(即非共价作用力:氢键、阳离子作用、π-π作用、离子键、卤键等)而发挥药效的,其中氢键是最常见也最重要的一种结合作用。在药物-靶标的晶体结构中,可以直观地看到非键相互作用的分布。中科院上海药物研究所朱维良课题组徐志建副研究员等通过对蛋白质结构数据库(PDB)的统计分析,发现晶体结构中蛋白质-配体或者蛋白质-蛋白质形成的多种非键相互作用普遍被低估,且晶体的解析分辨率越低,这种低估现象越严重。他们还发现,这种低估作用目前还不能通过软件程序进行恢复,值得进一步研究。该研究结果已经发表于本期的JCIMUnderestimated noncovalent interactions in Protein Data Bank. https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jcim.9b00258)上并受到同行的高度关注。

 

二、研究结果

为研究药物-靶标间非键作用低估现象,徐志建博士等定义了一个称之为“非键相互作用饱和度”的新参数,为晶体结构中观测到的非键相互作用数与假非键相互作用数之比值,并利用该参数开展统计分析。

 

蛋白质-配体/蛋白质-蛋白质间的氢键被低估

氢键的表观饱和度,是指晶体结构中实际观测到的氢键数与假氢键数之比。所谓的假氢键是指在氢键的作用距离cutoff上延伸,同时不考虑角度得到的氢键作用数。同一种蛋白质-配体复合物或者蛋白质-蛋白质复合物,在不同分辨率下,其密度是相同的,因此不同分辨率下的假氢键数是相同的。考虑到低分辨率下有些原子解析不出来,密度会比高分辨下低,则晶体结构中理论上应该观测到的氢键与假氢键会同步降低,导致比值不变,这个不变的比值就称为氢键的固有饱和度。

对于一个完美的晶体结构精修软件而言,表观饱和度是一个常量,等于固有饱和度。作者发现蛋白质-配体界面和蛋白质-蛋白质界面上的氢键表观饱和度随晶体分辨率变差而下降(图1),这说明随着分辨率变差,氢键被低估。

1 蛋白质-配体界面和蛋白质-蛋白质界面上的氢键表观饱和度

 

量化计算可以恢复晶体结构精修中丢失的氢键

作者从PDB数据库中选取了6对蛋白质-配体复合物,其中高分辨率下每个蛋白质-配体复合物平均形成3.2根氢键,低分辨率下形成1.5根氢键。经QM/MM优化后,高分辨和低分辨组平均都形成了3.3根氢键。图2是其中的一个例子,羟氟他胺与雄激素受体在高分辨下形成3根氢键(图2a),在低分辨下形成1根氢键(图2c),经过QM/MM优化后,高分辨下依然是3根同样的氢键(图2b),低分辨率下形成了4根氢键(图2d)。

2 QM/MM优化前后羟氟他胺与雄激素受体形成的氢键

 

所有晶体结构精修软件均低估氢键作用

作者统计了在晶体结构解析中最常用的7种精修软件,发现它们均低估了氢键(图3a),并且这种低估并没有随着软件版本的更新而改善(图3b),直到今天,这种低估依然存在。

image.png  image.png


(a)不同精修软件得到的NHB/R(b)不同时间段下的NHB/R


3 不同精修软件以及不同时间段下氢键出现的频率

 

其他非键相互作用在晶体结构中也被低估

进一步,作者统计了PDB晶体结构中其他的三种相互作用(阳离子作用、π-π作用、离子键,图4),发现也是被低估的。

 

4 三种非键相互作用在PDB中出现的频率

 

三、总结

PDB晶体结构中的非键相互作用在分辨率1.5-2.0Å下即开始被低估,恢复这些被低估的相互作用将有助于设计活性更好的药物。这为晶体结构精修软件的发展提示了一个方向,同时也对药物设计理论方法的发展提出了更高的要求。

 

致谢

本研究工作受到国家重点研发项目等基金的资助。

 

参考文献

(1)   Zhijian Xu, Qian Zhang, Jiye Shi, Weiliang Zhu, Underestimated noncovalent interactions in Protein Data Bank. J. Chem. Inf. Model. 2019, 59 (8), 3389-3399.


备注:此文曾发表于公众号“ComputArt计算有乐趣”:

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzUyMDc1MDA2OA==&mid=2247484370&idx=1&sn=6279be4fb8d88d1df62a60ea16ceb814&chksm=f9e4d549ce935c5f240e5ca7c377993c0da58f67e4bc74dcf51b74248ce74a3f7032e7eeac6a&mpshare=1&scene=2&srcid=0903WAkr7wPMiu9DWmIjp3Wf&sharer_sharetime=1567524555350&sharer_shareid=2c1833e4b47c7957644e7c015648aea9&from=timeline&clicktime=1567556667#rd

“ComputArt计算有乐趣”由JCIM副主编王任小老师创立,经常更新化学信息学和药物设计的相关文章,欢迎大家关注。



http://blog.sciencenet.cn/blog-2877557-1210895.html


下一篇:2019年总结2-“博爱”的弱相互作用:卤键的本质与特征

1 郑永军

该博文允许注册用户评论 请点击登录 评论 (0 个评论)

数据加载中...

Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )

GMT+8, 2020-6-5 03:06

Powered by ScienceNet.cn

Copyright © 2007- 中国科学报社

返回顶部