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汤森路透5月药物快讯及重要白皮书分享

已有 3762 次阅读 2015-6-23 08:08 |个人分类:药学研究|系统分类:科研笔记

 

许老师,您好!

不知不觉2015年已经悄悄溜到6月份了,总觉得每天忙忙碌碌,有种抓不住时间的感觉。端午小长假的最后一天,上海依然是雨天,这会儿停了,宅在家里,打开电脑,做这件让我感到很开心的事情,为您提供最及时的药物情报资讯,请查收2015年第五期药物快讯及几份重要的白皮书内容提要。

近期汤森路透推出几篇非常棒的白皮书,在此进行总结回顾:

1.汤森路透全球新药研发总结节选版

ü西非的埃博拉病毒疫情

ü孤儿药

ü在研产品的淘汰和在售产品的停产

ü生物类似药:即将走向全球市场

ü并购交易

ü2015年展望

2. 【汤森路透会议报道】美国临床肿瘤学会(ASCO2015年会度议精选3-1

内容:

ü阿昔替尼(AXITINIB)用于鼻咽癌

üSELINEXOR用于妇科肿瘤 (SIGN)2期临床初步结果

üNIVOLUMABNSCLC患者中有效

üIBRUTINIB联合治疗:有效性和安全性

3. 【汤森路透会议报道】美国临床肿瘤学会(ASCO2015年会度议精选3-2

内容:

ü联用NIVOLUMABIPILIMUMAB,对于延缓晚期黑色素瘤患者疾病进展比单药更有效

üJW PHARMACEUTICALCWP-232291用于治疗急性髓系白血病和骨髓增生异常综合症的首次人体试验结果

üDELTA-FLY PHARMADFP-10917用于急性髓性白血病的首个I/II期临床数据

ü艾伯维的VENETOCLAX与苯达莫司汀(BENDAMUSTINE) /利妥昔单抗(RITUXIMAB)联用用于非霍奇金淋巴瘤的中期结果

4. 【汤森路透会议报道】美国临床肿瘤学会(ASCO2015年会度议精选3-3

内容:

üTrametinib/uprosertib联合用于BRAF野生型黑色素瘤的II期临床研究数据

üHM-61713I/II期临床试验的安全性和有效性结果

üDurvalumabdabrafnib/trametinib联合治疗

ü正在进行的DCR-M1711I期研究结果

以及20156月网络研讨会《成功进入欧美市场的策略与解析》。

如果您需要以上报告,请回复我的邮件,因下周要参加上海的CPHI展会,可能白天不能及时回复email,我会尽量在一周之内给出答复,谢谢理解。

汤森路透20155月药物快讯帮助您及时掌握药物研发最新动态

生物标记物Biomarkers

FDA批准罗氏转移性CRC KRAS突变检测

FDA已经批准cobas® KRAS突变检验在转移性结直肠癌(CRC)患者中的诊断性使用。使用PCR诊断方法,没有KRAS突变的患者,可能对Erbitux®(西妥昔单抗)或Vectibix®(帕尼单抗)有应答。使用自动化cobas 4800系统进行这项检测,还可以使用这项技术,结合罗氏检验,用于检验黑色素瘤BRAF和肺癌EGFR突变(罗氏新闻稿)。

癌症Cancer

CD73 MAb增强抗PD-1治疗的抗肿瘤活性

来自MedImmune的研究人员报告了一种新的单克隆抗体(MAb),以5'-核苷酸酶为靶标(CD73),称为MEDI-9447。在CT26结肠癌小鼠模型中,该抗体可抑制重组体和细胞CD73外核苷酸酶活性和同基于肿瘤生长。体外分析显示,MEDI-9447能缓解AMP介导的T细胞抑制。此外,使用MEDI-944710 mg/kg)给药,可通过增加T淋巴细胞和肿瘤白细胞总数改变肿瘤免疫微环境,还可减少肿瘤骨髓源性抑制细胞(MDSC),使有应答大鼠的巨噬细胞朝着活化(抗肿瘤)表型转变。所有改变与动物组别中的应答者和非应答者亚群直接相关。进一步的小鼠研究显示,MEDI-9447可增强抗程序性细胞死亡蛋白1PD-1)抗体的抗肿瘤活性。这些结果证明了缓解肿瘤内腺苷介导的免疫抑制的重要性(Hay, C.等,美国癌症研究学会(AACR)第106届年会(2015418日至22日,费城),摘要285)。

ADC BAY-1187982的临床前促使开展临床研究

在临床前研究提供了鼓舞人心的结果后,拜耳将抗体药物结合物(ADCBAY-1187982推向临床(ClinicalTrials.gov编号:NCT02368951)。首项人体I期研究入选的患者患有晚期实体瘤,已知表达成纤维细胞生长因子受体2FGFR-2)。BAY-1187982包含单克隆抗体BAY-1179470,以FGFR-2为靶标,结合到微管结合auristatin毒性基团。
在荷NCI-H716(结直肠癌)小鼠中,毒性基团代谢产物BAY-1168650在肿瘤中的浓度是器官的30倍。作为单药治疗,BAY-1179470FGFR-2阳性异种移植瘤模型具有中度至高度有效性,这些肿瘤包括三阴乳腺癌(MFM-223)、胃癌(SNU-16)、结直肠癌(NCI-H716)、卵巢癌(OV30-0511A)、胰腺癌(PA0787)、乳腺癌(BR1115)和胃癌(GA0114)。在来自患者的异种移植瘤模型中(OV30-0511APA0787GA0114BR1115),对体重的影响很小或没观察到(Sommer, A.等,美国癌症研究学会(AACR)第106届年会(2015418日至22日,费城),摘要1684)。
基于临床前小鼠异种移植瘤模型有效性结果的BAY-1179470药代动力学/药效学模型预测,基于MFM-223异种移植瘤模型,在人体中具有高度有效性,基于PA0787异种移植瘤模型,具有弱有效性。有效性一般与暴露水平相关。还使用来自猴的数据对毒性进行了建模。根据用于预测人体结果的有效性和安全性数据,每三周给药一次,这是BAY-1179470首项人体研究的建议剂量。来自小鼠模型的有效性数据和基于天冬氨酸氨基转移酶的毒性数据用于选择试验剂量。起始剂量将为0.1 mg/kg;将递增剂量,识别最大耐受剂量(Wittemer-Rump, S.等,美国癌症研究学会(AACR)第106届年会(2015418日至22日,费城),摘要1683)。

新型HER2靶向ADC的首项临床前结果报告

已经报告了Mersana Therapeutic公司XMT-1522的首项临床前研究数据,这是一种抗体药物结合物,使用新型人抗受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2HER2)抗体,该抗体与针对细胞毒性载体实施了优化,细胞毒性载体不会同曲妥珠单抗或帕妥珠单抗竞争与HER2的结合。在体外,XMT-1522对各种细胞系的效力达到了亚纳摩尔级,每个细胞的HER2受体大约为25000个,是其他作用机制相同ADC效力的10至至1000倍。在体内研究中,这种新型ADC可在各种HER2表达水平下诱导完全的肿瘤消退,在HER2扩增和未扩增的肿瘤异种移植瘤模型中,单次剂量都≤2 mg/kg。使用XMT-1522开展的探索性毒性研究表明,治疗指数良好,毒性易于处理。预计在2015年提交INDBergstrom, D.A.等,美国癌症研究学会(AACR)第106届年会(2015418日至22日,费城),摘要LB-231)。

内分泌病症Endocrine Disorders

治疗2型糖尿病的曲格列汀在日本上市

武田制药宣布,每周一次给药的二肽基肽酶4DPP IV)抑制剂Zafatek®(琥珀酸曲格列汀)现已在日本上市。20153月,该药被批准用于治疗2型糖尿病(见汤森路透药物新闻,2015327日)(武田制药新闻稿)。

眼部病症Eye Disorders

ISIS-664844选择性靶向视紫红质的P23H变体

ISIS制药公司的研究人员开发了ISIS-664844,这是一种新型等位基因特异性反义寡核苷酸(ASO),用于治疗P23H视紫质(Rho)介导的常染色体显性遗传视网膜炎色素变性(adRP)。研究者使用表达野生型(WT)和R23H Rho序列的已有细胞系,发现了强效和选择性P23H Rho ASO。在表达突变Rho的细胞中,ISIS-664844能引起剂量依赖性P23H Rho mRNA降低,IC502 mcM。在表达人P23H Rho的一个等位基因的转基因小鼠中,这种化合物可引起Rho mRNA降低。ISIS-664844没有显著降低WT Rho的表达。在猴中,150 mcg玻璃体内单次注射后,与PBS治疗相比,使用化合物治疗没有显著降低WT Rho的表达水平(3 +/-3%P > 0.05)。根据这些结果,ISIS-664844是一种P23H Rho特异性ASO。这种治疗应当能够降低与adRP相关的变性发生率,在较长时间内保持视力(Murray, S.F.等,视觉与眼科研究学会2015年会(53日至7日,丹佛),摘要5402)。

Lacripep用于干眼症治疗

USCF Francis I Proctor基金的研究人员报告了催泪蛋白活性C-末端25氨基酸的合成性肽等价物lacripepN-65催泪蛋白)的数据,该药用于治疗水液缺乏型干眼症。在敲除(KO)自身免疫调节蛋白(Aire)的小鼠中,使用lacripepn=11)或催泪蛋白(n=8)给药(q3d,连续3周),与PBSn=7)相比,在第071421天,可改善角膜完整性;角膜染色评分的优势比分别为17.723.5Lacripep和催泪蛋白还能增强泪液分泌,数值分别为8.845.01 mm;这些数值高于接受PBS治疗的动物。Lacripep还能恢复发炎泪腺的分泌功能,表现为淀粉酶-1基因表达升高,CD4集落形成减少(40%.免疫组化分析证实,使用lacripep给药,异色边缘(从对照组[n = 6]146.7减少到治疗组[n =7]95.6)和角膜(从9.0降低到1.2)的CD4 T细胞浸润减少,使用催泪蛋白也有减少(异色边缘从146.7减少到104.9,角膜从9.0减少到14.7)。第21天的共焦显微镜检查显示,经过lacripep治疗后,神经支配有效恢复,表现为tubb3n染色增加。总之,lacripep的诱发泪液、神经营养、抗炎性质优于自然产生的催泪蛋白(Chen, F.Y.T.等,视觉与眼科研究学会2015年会(53日至7日,丹佛),摘要300)。

一种新型异喹啉酮磺胺衍生物用于治疗AMD

新生血管性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD)中的视网膜血管生长异常可导致体液或血液渗漏到黄斑区域和视力丧失。来自D. Western治疗研究所(DWTI)的科学家报告了一种新型异喹啉酮衍生物,蛋白激酶抑制H-1337及其主要代谢产物H-1337M1。在一项间接体内和一个实验性脉络膜新生血管形成(CNV)模型中,研究了两种化合物治疗湿性AMD的治疗潜力。在视网膜色素上皮细胞(ARPE-19)中,使用H-1337H-1337M1处理(1 mcg,连续25小时),在10 mcM浓度下,可使培养物上清液中的VEGF浓度分别显著降低28%38%,可使伤口愈合细胞迁移分别显著下降35%30%。两种化合物还都可抑制人视网膜微血管内皮细胞(hRMEC)和HUVEC增殖,对前者的IC50值分别为4.34.4 mcM,对后者的IC50值分别为3.79.2 mcM。最后,在一个大鼠激光性CNV模型中,玻璃体内注射(15 ng/眼,第0天和第7天)H-1337M1,给药2周后,脉络膜新生血管形成减少67%(与PBS给药的大鼠比,P0.05)。这些结果提示,H-1337H-1337M1有可能成为新型湿性AMD治疗药物(Sugimoto, M.等,视觉与眼科研究学会2015年会(53日至7日,丹佛),摘要150)。

DHA衍生物对新生血管形成和视网膜病变具有保护作用

Ono制药公司报告了一项临床前研究中关于ONO-A对激光性脉络膜新生血管形成(CNV)大鼠模型新生血管形成和视网膜病变年龄相关性黄斑变性(AMD)作用方面的数据,这是一种新型口服二十二碳六烯酸(DHA)衍生物。在雄性棕色挪威大鼠(7周龄)的右眼中引发了8处病变,激光处理后连续14天给予ONO-A0.030.10.31 mg/kg每天一次,口服)。根据在脉络膜平铺片制备物中的测量结果,激光性CNV面积显著下降了8.50.03 mg/kg)、15.20.1 mg/kg)、18.10.3 mg/kg)和27.2%1 mg/kg);ONO-A0.1 mg/kg)与阿柏西普一起给药时,观察到进一步下降(26.1%P < 0.01)。然后使用光诱发性(白色荧光[8000 lux]连续3小时)视网膜变性大鼠模型,评价ONO-A口服给药的视网膜保护作用,剂量与CNV模型使用的剂量相同,连续3天。使用免疫组化方法评价,ONO-A组中视网膜外核层(ONL)的厚度为47.0 mcm0.03 mg/kg)、48.1 mcm0.1 mg/kg, P < 0.01)、48.7 mcm0.3 mg/kg, P < 0.01)和49.9 mcm1 mg/kg, P < 0.001),而赋形剂组为43.4 mcm,表明ONO-A可能对视网膜损伤起保护作用,与色素上皮衍生因子治疗相似。并且,DNA阵列结果显示,经过ONO-A给药后,视网膜色素上皮细胞中,多种基因,例如AKNAK2F2SNAI2MAGEB18,表达显著不同(Ogami, S.等,视觉与眼科研究学会2015年会(53日至7日,丹佛),摘要2350)。

胃肠道病症Gastrointestinal Disorders

FDA批准ViberziXifaxan用于治疗IBS-D

FDA批准了Actavisµ-型阿片受体受体激动剂、δ-型阿片受体拮抗剂和κ-型阿片受体激动剂Viberzi™eluxadoline)和Valeant制药公司子公司的Salix制药公司的Xifaxan®(利福昔明)用于口服治疗腹泻型肠易激综合征(IBS-D)。
Actavis
20149月递交了NDA申请文件,包含了来自两项III期研究的数据,证明在疼痛和腹泻的同时改善这个复合终点方面,eluxadoline显著优于安慰剂(见汤森路透药物新闻,201493日)。Eluxadoline治疗后,最常见的不良事件是便秘、恶心和腹痛。还有Oddi括约肌痉挛的风险,可能导致胰腺炎,因而该药不能用于有胆管阻塞、胰腺炎、重度肝损害或重度便秘病史的患者,也不能用于每天饮酒超过3份的患者。ViberziPatheon制药公司生产,由Actavis的子公司Forest制药公司经销。FDA建议eluxadoline应当归类为美国美国缉毒局(DEA)的管控物质。Viberzi预计在2016年第一季度上市,取决于管控物质计划安排。
Xifaxan
的获批是基于III期研究TARGET 1ClinicalTrials.gov编号:NCT00731679)、TARGET 2ClinicalTrials.gov编号:NCT00724126)、TARGET 3ClinicalTrials.gov编号:NCT01543178)的结果。Xifaxan治疗后,最常见的不良事件包括恶心和丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高。因此医生在对重度肝损害或同时接受其他某些药物的患者处方该药时应当谨慎(FDA新闻稿;Valeant制药公司新闻稿;Salix制药公司新闻稿)。

VBL Therapeutics公司披露治疗NASH肝纤维化的新候选药物

VBL Therapeutics披露了一项新临床前研究数据,涉及lecinoxoid家族的一个小分子氧化磷脂成员VB-703。临床前研究证明,Toll样受体4TLR4)缺乏的小鼠中,非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝纤维化减轻,于是开发了VB-703,用于模拟自然产生的氧化磷脂,通过阻滞TLR4信号传导通路抑制肝纤维化。临床前研究证实,该药物可抑制人单核细胞中TLR4介导的信号传导,IC50值大约为0.5 mcg/mL。该药还可以剂量依赖性方式抑制人细胞中的白介素(IL-12IL-6生成。为了进一步检验假设,VB-7034 mg/kg每天一次口服)或替米沙坦(10 mg/kg每天一次)对诱发性NASH C57BL/6雄性小鼠给药3周。发现与赋形剂相比,VB-703可显著减轻纤维化,水平与替米沙坦相似(Breitbart, E.等,2015Dig Dis WeekDDW)(华盛顿,51619日),摘要Su1821)。

血液学和凝血病症Hematological & Blood Coagulation Disorders

Ixinity首次获准用于治疗乙型血友病

FDA已经批准Emergent BioSolutions的(trenonacog alfa;凝血因子IX [重组]),这是一种静脉重组人凝血因子IX治疗药物,用于在患有乙型血友病的成人以及12岁或12岁以上儿童中控制和预防出血事件以及用于围手术期处理。批准是基于一项开放、无对照、多中心I/III期研究结果,这项研究评价了在患有重度至重度(凝血因子IX水平<2%)乙型血友病、先前接受过治疗的成人以及12岁或12岁以上儿童中评价了安全性、有效性和药代动力学。药代动力学结果(N=32)显示,IxinityPK性质与nonacog alfa相似,这是另外一种获得批准的重组凝血因子IX产品。受试者(N = 68)接受Ixinity作为出血事件的常规或按需治疗。55例受试者接受Ixinity超过50个暴露日,45例接受Ixinity超过100个暴露日。随着时间发展,稳态因子IX水平没有显著降低,药代动力学性质也没有改变。对于常规治疗方案,在研究期间的平均治疗持续时间为16.2个月(范围:2.4 - 39.6),对于按需治疗方案,为14.1个月(范围:2.3 - 36.9)。在研究中,接受Ixinity治疗后,总共发生了508例出血事件,其中286例发生在接受常规治疗方案的受试者中,222例发生在接受按需治疗方案的受试者中。大多数出血(84%)在输注Ixinity一次或两次后消退。在所有接受治疗的出血事件中,在出血消退时,受试者将84%事件的止血有效性评定为优秀或良好。优秀的定义是显著应答,疼痛突然缓解,关节或出血部位尺寸明显减小;良好的定义是疼痛缓解或出血部位尺寸减小,但可能需要额外的输注才能缓解。此外,Ixinity给药使进行大手术的研究参与者止血。77例受试者中,有6例受试者总共报告了14例不良事件。在临床试验中,最常见的药品不良反应是头痛,在2.6%的受试者中观察到。其他不良反应包括衰弱、情感淡漠、抑郁、味觉障碍、血友病、流感、注射部位不适、嗜睡和皮疹。没有受试者出现抑制物,没有血栓事件或变态反应报告。Emergent BioSolutions公司通过并购Cangene收购了IxinityEmergent BioSolutions新闻稿)。

代谢疾病Metabolic Disorders

Empagliflozin/二甲双胍片在欧洲获批用于治疗2型糖尿病

Synjardy®是勃林格殷格翰和礼来公司的钠/葡萄糖协同转运蛋白2SGLT2)抑制剂empagliflozin和胰岛素增敏剂盐酸二甲双胍复方制剂,已经在欧洲获批用于2型糖尿病成人的口服治疗。Synjardy适用于作为饮食和锻炼的辅助,以便在单独接受二甲双胍最大耐受剂量或二甲双胍联合其他降糖药(包括胰岛素)但糖尿病未得到充分控制的患者中或接受empagliflozin和二甲双胍单独片剂的患者中改善血糖控制。20153月,基于来自7000多例参与者中7III期试验的数据,EMA人用药品委员会(CHMP)建议批准该复方制剂(见汤森路透药物新闻,2015331日)。与安慰剂相比,向二甲双胍治疗添加empagliflozin,可使血糖、体重和血压降低(勃林格殷格翰新闻稿)。

神经系统病症Neurologic Disorders

ActavisNamzaric在美国上市

12月份FDA批准后(见汤森路透药物新闻,20141229日),ActavisNamzaric™在美国上市,用于在稳定接受盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐治疗的患者中治疗中至重度阿尔茨海默病。Namzaric是盐酸美金刚缓释制剂和盐酸多奈哌齐的每天一次给药固定剂量复方制剂。Actavis在美国具有独家商业化权利,而其合作伙伴Adamas保留在美国之外的商业化权利(Adamas新闻稿)。

Xadago在德国上市用于治疗中至晚期帕金森病

ZambonNewron制药公司宣布,Xadago®(甲磺酸沙非胺)已在德国上市,用于治疗中至晚期帕金森病。Adamas获批作为稳定剂量左旋多巴的添加治疗与帕金森病其他治疗药物合用,用于治疗中至晚期症状波动患者。德国是Xadago上市的第一个国家。长期(24个月)、双盲、对照研究的结果提示,沙非胺对运动波动(发作/终止时间)有显著效果,不会增加出现运动障碍的风险。NDA正在美国接受评审,行动日期为20151229日。去年还向瑞士主管部门提交了申请(Zambon新闻稿)。

呼吸系统病症Respiratory Disorders

FDA首次批准噻托溴铵/奥达特罗用于治疗COPD

FDA已经批准Stiolto™ Respimat®用于在包括慢性支气管炎和/或肺气肿在内的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中长期、每日一次、维持治疗气流阻塞。该药是勃林格殷格翰公司的毒蕈碱M3受体拮抗剂噻托溴铵和β2-肾上腺受体激动剂奥达特罗的吸入性复方制剂(勃林格殷格翰公司新闻稿)。NDA包含来自TOviTO® III期试验项目的数据,在20148月递交申请(见汤森路透药物新闻,2014820日)。勃林格殷格翰公司还在欧洲31个国家递交了该复方制剂的申请(见汤森路透药物新闻,201473日)。

赛诺菲探索SAR-7334TrpC6抑制

瞬时受体电位通道6TrpC6)的治疗潜力未知,但已知其在多个组织中表达,对血管收缩性、血压、心脏肥大信号传导、肺内皮细胞通透性和血小板聚集有影响。TrpC6还参与局灶性节段性肾小球硬化。为了进一步研究TrpC6,赛诺菲的科学家发现了一个新的抑制剂类别,尤其是氨基茚满醇衍生物SAR-7334
SAR-7334
可强力抑制TrpC6介导的细胞内钙内流,IC509.5 nMTrpC3TrpC7IC50值显著较高,没有观察到对TrpC4TrpC5的影响。在斑贴-钳夹实验中,SAR-7334可阻滞TrpC6电流,IC507.9 nM。在离体小鼠肺灌流模型中,SAR-7334完全消除低氧引起的肺动脉压增加。大鼠药代动力学评估显示,口服给药后,具有药理学作用的血浆浓度可维持数小时。在自发性高血压大鼠中进行体内试验时,SAR-7334对动脉压无影响。因而在这些动物中,TrpC6不是全身血压调节的重要因素,但可能对其他高血压模型起作用。由于SAR-7334的特征,需要进一步研究,分析抑制TrpC通道的治疗潜力(Maier, T. et al.Br J Pharmacol 2015,优先出版)。

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Jingzhi Li(李敬芝)

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