2009年的时候，一些研究发现，成人体内存在可激活的棕色脂肪。棕色脂肪可是个“好东西”，有助于能量消耗和血糖、游离脂肪酸的代谢，一度被大家当成治疗肥胖及相关代谢疾病的新希望。不过，棕色脂肪的量在成人中太少了，想要靠它“燃脂”达到减肥的目标是比较困难的。

有没有其他办法可以燃脂？

最近，上海交通大学附属第六人民医院和中国药科大学的研究人员在《细胞·代谢》杂志上发表了新的研究成果[1]。

他们发现，贯叶连翘的提取物金丝桃素可以通过二氢脂酰胺S-乙酰基转移酶（Dlat）靶点激活AMPK信号，刺激脂肪组织产热，在小鼠中成功阻止了肥胖的发生，也能够改善肥胖小鼠的代谢功能障碍。他们还发现了DLAT的突变与人类肥胖具有显著相关性。这项研究为治疗肥胖开辟了一个全新的方向。

虽然激活棕色脂肪来减肥改善代谢目前还不可行，但它促进脂肪产热的机制对于研究人员来说很有启发性。

寒冷环境暴露是刺激白色脂肪向棕色脂肪转变并产热的已知因素，但这背后的机制不够明确，想要利用这个机制来研发药物受到限制。因此，研究人员使用了一个名为“CMap”（http ://clue.io/cmap）的工具，CMap提供的是一种系统化的方法，可以将与每个小分子化合物有关的基因表达谱相关联，评估其诱导的转录变化与生理状态变化的匹配性。

在此之前，已经有研究团队利用CMap成功筛选出了两种具有瘦素敏感性的小分子化合物，具有潜在的临床价值[2,3]。

这次，研究人员先是对暴露在寒冷环境中的小鼠的白色脂肪和棕色脂肪进行了RNA测序，创建了冷诱导的“基因签名”，以它作为匹配对象，通过CMap筛选了21种市售的小分子化合物，其中，贯叶连翘提取物，金丝桃素是最具有潜力的一种。

体外实验表明，金丝桃素增加了脂肪细胞的产热相关基因的表达水平和线粒体数量，增强了细胞的呼吸作用。

在小鼠实验中，食物摄入量相同的情况下，注射金丝桃素的小鼠相比对照组体重增加明显更慢，瘦体重相同，总脂肪量更少。同时，它们的白色脂肪体积，单个脂肪细胞的体积和直径也较小。

注射金丝桃素小鼠（红）和对照组小鼠（黑）的体重增加对比

在高脂饮食喂养的小鼠中，实验结果也是一致的，在小鼠不再注射金丝桃素后的3周内，体重仍然保持稳定，显著低于对照组，表明金丝桃素的效果不仅强大，而且持久。

对于高脂饮食导致肥胖，调整饮食以减肥的小鼠中，金丝桃素还能够加速小鼠的减肥速度。

高脂饮食+注射对照组（黑）、高脂饮食5周后改变饮食+注射对照组（绿）、高脂饮食+注射金丝桃素（红）、高脂饮食5周后改变饮食+注射金丝桃素（紫）小鼠的体重变化

 注射金丝桃素的小鼠呼吸交换比和耗氧率均高于对照组，这意味着它们的能量消耗更大，而处于4℃的寒冷环境中时，金丝桃素组小鼠抗寒保暖的能力更强，说明金丝桃素增强了脂肪的产热作用。当然，这些小鼠的葡萄糖稳态也显著改善。

通过对金丝桃素治疗期间的产热相关信号途径的变化进行研究，研究人员发现，这些改变的核心在于AMPK信号的激活，通过增加PGC1α蛋白的水平，促进Ucp1等产热基因的表达。

进一步的实验确定，金丝桃素激活AMPK的直接作用靶点是Dlat，主要结合位点在（I）结构域中。虽然之前几乎没什么研究表明Dlat在脂肪组织产热中发挥重要作用，但这次的实验结果显示，敲除Dlat可以消除金丝桃素引起的AMPK激活和Ucp1的表达增加。

一项包含697734名欧洲人的全基因组关联研究曾发现过DLAT是肥胖症易感性相关的基因，它的单核苷酸多态性位点（rs10891314）与肥胖密切相关[4]，研究人员发现，这一位点正好位于（I）结构域。另外，研究人员此次收集的非肥胖健康志愿者和肥胖志愿者的脂肪组织标本的测序结果也表明，肥胖志愿者脂肪组织中的DLAT表达明显要低得多。

总的来说，这项研究发现了一个可以通过脂肪组织产热机制来改善肥胖和代谢功能的小分子——金丝桃素，并揭示了它的作用机制是Dlat-AMPK途径，和以前发现的可以刺激脂肪组织产热的β3-肾上腺素能受体途径不同，目前的大多数β3-肾上腺素能受体激动剂普遍具有心血管副作用，在肥胖治疗中的应用受到限制，金丝桃素的发现或许会为我们带来新的可能。

参考资料

[1] Chen S, Liu X, Peng C, et al. The phytochemical hyperforin triggers thermogenesis in adipose tissue via a Dlat-AMPK signaling axis to curb obesity[J]. Cell Metabolism, 2021, 33(3): 565-580. e7.

[2] Liu J, Ibi D, Taniguchi K, et al. Inflammation improves glucose homeostasis through IKKβ-XBP1s interaction[J]. Cell, 2016, 167(4): 1052-1066. e18.

[3] Lee J, Liu J, Feng X, et al. Withaferin A is a leptin sensitizer with strong antidiabetic properties in mice[J]. Nature medicine, 2016, 22(9): 1023-1032.

[4] Pulit S L, Stoneman C, Morris A P, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies for body fat distribution in 694 649 individuals of European ancestry[J]. Human molecular genetics, 2019, 28(1): 166-174.