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[转载]陈韬,宁琴等:2020年感染病学新进展

已有 541 次阅读 2021-3-2 14:40 |个人分类:临床研习|系统分类:科研笔记|文章来源:转载

一、新冠肺炎

2020年是新冠肺炎疫情防控重要的一年,科学抗疫发挥了重要作用,我国科研工作者在病原体鉴定、流行病学特征、检测试剂研发、动物模型构建、患者临床救治以及疫苗研发等多个领域做出了卓越贡献,为全球新冠防控提出了“中国方案”,受到国际科学界和社会的广泛赞誉。

1.病原体鉴定和流行病学特征:在新冠肺炎疫情之初,致病病原体尚不明确的情况下,中国疾病预防控制中心张永振团队、中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队率先采集支气管肺泡灌洗液,分离鉴定出新型冠状病毒,并进行序列测定,提供给WHO和各国研究机构,是新冠肺炎疫情防控的基础支撑。中国疾病预防控制中心高福团队阐述了新型冠状病毒入侵人体细胞的机制;华中科技大学邬堂春团队证实联防联控、医疗卫生学科协同抗疫的伟大贡献,揭示病毒传播两大特征,对中国乃至世界制定预防政策有重要指导意义。在新冠肺炎疫情管控上,我国政府管理部门和专家学者制定了一系列有力措施推进方舱医院建设、开展高危人群大规模核酸检测、确诊病例的大数据追踪溯源以及有序推进复工复产等科学防控方案,为新冠肺炎疫情防控的最终胜利提供了坚实保障。

2.检测试剂研发和动物模型构建:病毒核酸检测是新冠肺炎疫情防治的关键一环,从2020年1月24日首个新型冠状病毒检测试剂盒面世,目前有近百家企业已成功研发新型冠状病毒检测试剂盒。同时,中国医学科学院医学实验动物研究所秦川团队在全球率先建立转基因小鼠和恒河猴的新冠肺炎疾病模型,丰富了对新冠肺炎病因学和病理学的认识,为进一步研究感染与发病机制、传播途径、药物和疫苗评价等提供了不可缺少的关键支撑。

3.新冠肺炎患者的临床特征:广州呼吸病研究所钟南山团队、浙江大学李兰娟团队、中日友好医院王辰团队、华中科技大学同济医学院附属同济医院宁琴团队和袁响林团队、武汉市金银潭医院张定宇团队、华中科技大学同济医学院附属协和医院尚游团队、华中科技大学公共卫生学院徐顺清团队分别总结成人、儿童、肿瘤、心血管疾病等不同人群新冠肺炎患者的流行病学、临床表现、肺部CT以及实验室检查等临床特征,为新冠肺炎的早期诊断提供理论依据,为国家相关新冠肺炎诊治指南的制定提供了第一手数据。中日友好医院曹彬团队、华中科技大学同济医学院附属同济医院陈韬和宁琴团队分别在不同的新冠肺炎患者研究队列中总结了死亡病例的临床特征,针对性解析了死亡病例的临床特征和危险因素,为甄别危重病例提供宝贵的临床循证医学依据,为危重症病例的治疗提供了主要的干预方向。

4.新冠肺炎患者的免疫学和病理学特征:华中科技大学同济医学院附属同济医院吴迪、宁琴团队和合作者孙兵团队、罗小平团队率先报道成人和儿童新冠病毒感染的免疫学特征,表现为CD4+和CD8+T细胞数量显著减少,其机制可能为可溶性IL-2受体的浓度增加,通过IL-2信号抑制导致淋巴细胞减少。同时发现,新冠肺炎患者入院24 h内活跃的炎症反应与疾病严重程度相关,IL-6和乳酸脱氢酶是评估新冠肺炎严重程度的独立预测参数。解放军总医院第五医学中心赵景明、王福生团队在全球首次报告了新冠肺炎死亡病例的病理学特征,为深入了解新冠肺炎的病理机制提供第一手数据。西湖大学郭天南团队与华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫、夏家红、聂秀团队,报道了新冠肺炎死亡患者体内多器官组织样本中蛋白质分子病理全景图,明确了新冠病毒导致人体器官的病变和衰竭的分子机制。

5.新冠肺炎多器官功能损害:国内不同学科团队从各自专业角度出发提出新冠肺炎患者可伴发肝功能和肾功能损害、消化道症状及其他器官功能损伤,这些症状与新冠肺炎患者的疾病严重程度、预后等息息相关,明确了新冠肺炎是一种累及多系统多器官的疾病,为新冠肺炎患者的临床救治提供多个视角的解决方案。

6.总结临床救治经验和研究数据,提供新冠肺炎的“中国方案”:在没有新冠肺炎特效药的情况下,实行综合救治,国家专家组先后推出8个版本的全国新冠肺炎诊疗方案。北京协和医院李太生团队在COVID-19病程三阶段的基础上,首次系统提出了COVID-19患者的临床处理原则及关键节点。华中科技大学同济医学院附属同济医院专家在疫情期间共主持或参与制定新冠肺炎相关各类专家共识和指南75项,共发表相关研究成果700余篇。其中罗小平牵头全国儿科专家制定的“新冠肺炎儿科诊治指南”,发表在《中华儿科杂志》,2020年下载阅读量为该杂志排名第一。2020年1月22日,宁琴牵头同济医院专家组总结抗疫初期经验迅速发布新冠肺炎诊治共识,海内外点击量过500万人次,多项建议被国家采纳;提出“新型冠状病毒肺炎临床处理快速指引建议”正式发表在《中华医学杂志》,下载阅读量达10万余次,有效支撑了疫情初期及时有效的救治防护。复旦大学张文宏牵头制定“上海市2019冠状病毒病综合救治专家共识“,为超大型城市的精准防控和临床救治提供了可行方案。

由我国科学研究人员承担的新冠肺炎的临床研究有近200项,发现瑞德西韦、洛匹那韦、利托那韦等药物对于重症新冠肺炎患者疗效不佳,而糖皮质激素、恢复期血浆等治疗方案可以有效改善重症新冠肺炎患者的病死率。北京大学第一医院王贵强团队发现妥珠单抗联合或不联合法匹拉韦可以有效改善COVID-19患者的肺部炎症,并抑制疾病的恶化。

7.疫苗及中和抗体研发与应用:我国在疫情早期阶段即同时开展了灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、蛋白亚单位疫苗、mRNA疫苗等的研发工作。军事科学院军事医学研究院陈薇、华中科技大学王伟、江苏省疾病预防控制中心朱凤才团队,在全球首先报告了Ad5-nCoV新冠疫苗可以在14 d内让人体产生特异性抗体和T细胞,受到全球高度关注和评价。我国新冠病毒灭活疫苗在巴西、智利、土耳其、印度尼西亚等多个国家开展Ⅲ期临床试验,显示该疫苗接种后安全性良好,保护效力达到WHO的评价标准,获得国际社会认可,并为全球多个国家和地区批准“紧急使用许可”。

另外,陈薇与周强、张林琦、王新泉与张政、严景华、高福、袁志明与王福生、蓝斐等多个团队研发的系列中和单克隆抗体目前已进入临床前或临床研究阶段。吉林大学刘明远团队新冠马血清多抗显示出了较高的中和效价,在新冠恒河猴模型上显示了较好疗效。

二、病毒性肝炎

乙肝及其所致终末期肝病严重威胁我国人民生命健康。目前我国一般人群HBsAg流行率为5%~6%,慢性HBV感染者约7000万例,其中慢乙肝患者为2000万~3000万例。在乙肝研究领域,中国学者的研究正逐步走上世界舞台,引起广泛关注。2020年,我国学者在慢乙肝抗病毒治疗新机制、新药临床研究、抗病毒药物对肝纤维化和原发性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的影响、乙肝相关HCC的发病机制和预测模型、慢乙肝的并发症等诸方面取得了突出进展。

1.抗病毒治疗新机制:北京大学鲁凤民团队发现,核苷类似物(NAs)治疗后HBV子代病毒不具有感染性,它们以缺陷病毒为主,HBV基因组的延伸被不可逆性阻断。NAs治疗后慢乙肝患者的病毒载量随基因组不同区域而变化。NAs不仅能减少病毒载量,且产生非感染性子代病毒,因此NAs能预防围产期感染,减少性生活传播和移植后肝脏的再感染。该研究充分表明NAs对于降低HBV感染性至关重要。

华中科技大学同济医学院附属同济医院韩梅芳、宁琴团队发现,干扰素可介导巨噬细胞分泌外泌体,并携带miRNA-574-5p进入感染HBV的肝细胞,从而抑制HBV pgRNA的转录,降低肝细胞HBV cccDNA含量和HBsAg水平。该项研究揭示了干扰素抗病毒作用新机制,并可为乙肝临床治愈提供新的靶标和理论依据。苏州大学熊思东、复旦大学高波团队联合发现,干扰素诱导蛋白16可以作为一种独特的先天传感器来识别和结合肝细胞核中的HBV cccDNA,竞争性抑制pSTAT1和pSTAT2与HBV cccDNA上的干扰素刺激反应元件ISRE结合,从而抑制HBV cccDNA的转录激活和HBV的复制。

武汉大学舒红兵团队鉴定了乙酰转移酶KAT5作为cGAS介导的天然免疫系统的正调节因子的作用。cGAS为DNA传感器cGMPAMP合成酶的简称,可检测胞质DNA病毒,启动MITA/STING依赖的天然免疫应答。过表达KAT5可增强病毒DNA介导的下游抗病毒基因的转录,而KAT5被抑制时小鼠则表现出较低水平的血清细胞因子应答,DNA病毒所致死亡率更高。进一步发现KAT5可催化cGAS的N端赖氨酸残基乙酰化,促进DNA结合。该研究揭示了KAT5介导的cGASN端乙酰化修饰在抗DNA病毒感染的天然免疫应答过程中发挥重要作用。

华中科技大学同济医学院翁秀芳、吴雄文、沈关心团队发现,黏膜相关恒定T细胞在肝脏含量丰富,由TCR依赖和TCR非依赖性的机制激活,表现为快速的固有免疫效应。黏膜相关恒定T细胞对HBV感染的肝细胞发挥MR1依赖性细胞毒作用,且该细胞的数量和功能受直接胆红素调控。该研究提示黏膜相关恒定T细胞可作为乙肝免疫治疗的新靶点。南方医科大学附属南方医院侯金林团队发现,慢性HBV感染期间,CD8+T细胞耗竭,病毒控制不佳。高表达CXCR5的CD8+T细胞亚群具有较强的抗病毒能力,慢乙肝患者血清中高水平的CXCL13可促进肝内CXCR5+CD8+T细胞的募集,且该亚群细胞可产生HBV特异性IFN-γ和IL-21,有利于慢性HBV感染的病毒控制。

厦门大学夏宁邵团队构建了一种基于B细胞表位的嵌合型乙肝治疗性疫苗-新型类病毒颗粒CRT3-SEQ13,可在HBV持续携带小鼠动物模型中刺激机体产生识别HBsAg表位的SEQ13特异性抗体,进而有效降低小鼠体内HBsAg、HBVDNA水平;在非人灵长类动物模型中,CR-T3-SEQ13能诱导食蟹猴产生高滴度的识别HBsAg表位的特异性抗体。该研究揭示了治疗性疫苗对HBV感染的治疗潜力。

重庆医科大学陈娟、黄爱龙团队寻找到一种靶向作用于HBx的小分子化合物-双香豆素,它可作为细胞NQO1抑制剂,解除NQO1对HBx蛋白的保护作用。在HBV感染的细胞模型和人源化肝脏嵌合小鼠模型中,双香豆素均可显著促进HBx蛋白降解,进而抑制HBV cccDNA的转录。该项工作揭示了宿主因子NQO1及其抑制剂在调节HBx蛋白质稳定性和cccDNA转录复制中的重要功能。

2.抗病毒治疗新药临床研究:香港大学袁孟峰团队主持的乙肝病毒核心蛋白抑制剂ABI-H0371的Ⅰ期临床研究显示,该药对于健康志愿者和慢乙肝患者的安全性和耐受性良好。其中慢乙肝初治患者治疗28 d后血清HBV DNA下降明显,下降幅度与剂量相关,血清HBV RNA定量下降幅度与HBV DNA下降幅度一致。

3.NAs治疗复发:台湾长庚大学LiawYun-Fan指出,经过有限疗程的NAs治疗,HBeAg(-)的慢乙肝患者,在停药以后,HBsAg清除率增加,但主要的安全问题是肝炎发作导致肝脏失代偿甚至死亡。他提出qHBsAg/ALT联合动力学变化似乎比现有的血清学指标更能预测NAs停药后的肝炎复发类型。他建议对“宿主主导型”肝炎复发不需要尽快进行再次抗病毒治疗,以允许充分的清除病毒宿主免疫反应,促进HBsAg进一步下降直至HBsAg消失;而对“病毒主导型”肝炎复发,则需要尽快进行再次抗病毒治疗,以防止肝脏失代偿等不良结局。

4.抗病毒治疗与肝纤维化及HCC:首都医科大学贾继东、尤红团队,观察了239例恩替卡韦抗病毒治疗的慢乙肝患者,163例在基线时有肝纤维化(Ishak评分>3级)的患者,在78周抗病毒结束时,22例患者有肝纤维化进展、117例肝纤维化逆转、24例不确定。通过单因素和多因素分析发现:肝纤维化进展的独立危险因素为78周时的HBV DNA定量阳性率和酒精摄入。尽管3组患者治疗78周时血清中HBV DNA含量均很低,但肝纤维化进展组HBV DNA的阳性率明显高于肝纤维化逆转组和不确定组。NAs经治患者低水平的HBV DNA仍可能促进肝纤维化进展。

香港中文大学黄丽虹团队一项回顾性研究纳入2008年至2018年采用恩替卡韦/替诺福韦治疗至少6个月的29 350例慢性HBV感染患者,采用倾向加权评分和1∶5的比例匹配,并使用Fine-Gray模型进行调整。该研究发现在治疗开始后3.6年的中位随访时间时,8例替诺福韦治疗的患者(0.6%)和1386例恩替卡韦治疗的患者(4.9%)发生肝癌,两组有显著差异。与恩替卡韦组相比,替诺福韦组抗病毒治疗发生肝癌的风险更低。该研究与此前韩国蔚山大学医学院Young-Suk Lim于2019年发表于JAMA Oncol的研究结论一致。而美国斯坦福大学Mindie H.Nguyen团队的研究则显示,恩替卡韦与替诺福韦抗病毒治疗发生肝癌的风险没有显著区别。

5.乙肝相关HCC发病机制和预测模型:陆军军医大学吴玉章团队发现,WDR5是组蛋白H3赖氨酸4(H3K4)甲基化转移酶3复合物的核心亚基,在肝癌组织中高表达。HBx可通过保守的a-螺旋基序直接与WDR5相结合,抑制DDB1-CUL4和WDR5的相互作用,从而抑制WDR5泛素化,稳定WDR5的结构,促进全基因组及HBV cccDNA的H3K4m3甲基化修饰,从而促进HBV的转录和肝癌的发生。新发现的HBx-WDR5-H3K4m3甲基化修饰轴有可能成为HBV相关肝细胞癌的治疗靶点。

香港中文大学陈力元团队建立的PAGE-B评分模型和改良版PAGE-B评分模型用于预测抗病毒治疗5年肝癌的发生风险。使用该评分也可区分部分抗病毒治疗后HCC低风险人群,此类患者发生肝癌的风险极低,可考虑免除肝癌监测。南方医科大学附属南方医院侯金林团队建立aMAP评分,能简单、客观、准确预测慢性肝炎发展为HCC的风险,其中涉及年龄、男性、白蛋白、胆红素、血小板等因素。aMAP评分小于50为HCC低风险患者;而aMAP评分大于60则为HCC高风险患者,应加强监测,以便HCC的早期发现。

三、病毒性肝炎肝衰竭

肝衰竭目前仍然是临床一线救治工作的难点,患者短期死亡率高,临床缺乏针对性干预靶点。2020年在肝衰竭的动物模型、分子机制、预后标志物、干预新靶点以及治疗新方案领域取得了系列成果。

1.乙肝相关慢加急性肝功能衰竭(HBV-acute on chronic liver failure,HBV-ACLF)的预测模型:浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室李兰娟团队发现纤溶酶原表达量与HBV-ACLF患者的病程进展情况及生存率密切相关。同时提出了一个综合纤溶酶原水平、肝性脑病发生率、年龄、国际标准化比率和总胆红素的评价体系(P5值),并证实了其对HBV-ACLF患者的优秀的预测能力。

2.能量代谢重编程促进ACLF进展的机制:郑州大学第一附属医院余祖江团队联合中国科学院大连化学物理研究所许国旺团队、美国国立卫生研究院庄正平团队揭示高氨通过调控能量代谢重编程促进ACLF进展的分子机制,并进一步开展临床试验证实曲美他嗪显著改善ACLF患者的临床预后,患者3个月的总体死亡率明显降低。

3.人工肝治疗HBV-ACLF的获益人群:人工肝治疗HBV-ACLF的临床生存获益尚存争议。华中科技大学同济医学院附属同济医院宁琴团队通过回顾性分析898例HBV-ACLF人工肝治疗患者的病程,提出血浆灌流联合血浆置换治疗可显著逆转器官衰竭,减少并发症,降低HBV-ACLF患者的死亡风险。合并2个及以上器官衰竭或者并发症的HBV-ACLF患者是血浆灌流联合血浆置换治疗的生存获益亚组人群。伴有2个及以上器官衰竭或者并发症的亚组患者在血浆灌流联合血浆置换治疗后短期死亡风险显著降低。

四、病毒性肝炎与脂肪肝

我国慢乙肝合并脂肪肝患者人数庞大,接近慢乙肝人群的30%。脂肪肝进展隐匿,可能加快慢乙肝的疾病进展、增加肝脏肿瘤的风险。2020年我国学者针对慢乙肝合并脂肪肝以及脂肪肝相关的科学问题展开了一系列探索性研究。

1.慢乙肝合并脂肪肝:香港大学袁孟峰团队对330例初治慢乙肝,ALT正常且低病毒血症的患者进行基线和3年瞬时弹性成像评估,发现肝脂肪变性的患者HBsAg血清清除的机会明显更高,但持续性严重脂肪变性患者的肝纤维化进展速度高于无脂肪变性患者。同时,发现CAP测量对慢乙肝病毒学静止的患者具有预测价值。香港中文大学黄炜燊团队进行的一项多中心研究对489例经活检证实的非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)患者和69例与NAFLD相关或隐源性HCC的患者进行检测,发现抗-HBc阳性与NAFLD患者的肝硬化,肝癌和肝硬化并发症相关。

2.NAFLD发病机制:北京大学郑乐民团队发现肝脂肪变性患者血浆中的TMAVA水平升高,其机制主要是肠道微生物将三甲基赖氨酸代谢为TMAVA,并减少了肉碱的合成和肝脂肪酸氧化以促进脂肪变性。华中科技大学同济医学院附属同济医院王晓晶、宁琴团队发现fgl2凝血酶原酶可通过与TLR4相互作用,激活巨噬细胞诱发炎症应答及肝脂质代谢紊乱,从而加重高脂饮食引起的脂肪性肝炎。华中科技大学黄凯团队发现活化T细胞的核因子NFATc4可抑制PPARα信号传导和增加肝细胞中骨桥蛋白的表达,并通过旁分泌信号转导增强巨噬细胞介导的炎症反应和肝星状细胞介导的纤维化来加快非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)的进程。安徽医科大学王华团队发现髓样特异性IL-6信号通过将抗纤维化的miR-223外泌体转移到肝细胞中来抑制肝纤维化,为NAFLD治疗提供了新的治疗靶点。四川大学傅湘辉团队发现内质网应激诱导的miR-26a,可以作为肝脏内质网应激缓解的调节因子,而内质网应激/miR-26a/真核起始因子2α级联信号可能作为一种新的NAFLD治疗策略。上海交通大学医学院附属新华医院范建高团队发现肝细胞源性外泌体miR-192-5p可通过调节Rictor/Akt/FoxO1信号通路,在促炎性巨噬细胞活化和NAFLD疾病进展中起到关键作用。

3.脂肪肝相关肝癌的发生机制:NAFLD导致HCC的机制仍不清楚。香港中文大学于君团队发现高胆固醇饮食会导致小鼠脂肪变性、脂肪性肝炎、纤维化及最终发展为HCC,并伴有胰岛素抵抗。而胆固醇诱导的NAFLDHCC的形成与肠道菌群营养不良有关,使用阿托伐他汀可恢复胆固醇诱导的肠道菌群失调,并完全阻止NAFLD-HCC的发展。因此,抑制胆固醇疗法和肠道菌群调节可能成为预防NAFLD-HCC的有效策略。山东大学马春红团队发现抑癌锌指同源盒2可通过抑制LPL的转录来保护肝细胞免受NAFLD中异常脂质沉积的影响,并阻止细胞生长和NAFLD-HCC进程。

4.NASH肝脏病理评估技术:香港中文大学黄炜燊团队通过双光子显微镜定量检测肝纤维化相关参数,对大队列的NAFLD患者肝活检组织的纤维化阶段进行评分,发现肝纤维化相关参数在评估NAFLD患者的肝纤维化方面具有较高的精确度。北京大学魏来团队通过二次谐波生成/双光子激发荧光成像工具从多国多中心的NAFLD/NASH肝活检样本中获取图像用于验证qFIBS算法,发现在评估脂肪变性和纤维化程度时qFIBS的性能最佳,在区分严重炎症和气球样变时表现稍差,可作为一种标准化工具用于NASH治疗性临床试验的肝活检组织评估。

5.NAFLD治疗策略:中山大学蒋先兴团队合成了一种脂联素激动剂JT003,通过刺激AdipoR1和AdipoR2介导的信号通路以及PI3K-Akt通路,同时改善内质网-线粒体轴的功能,以及NASH小鼠的胰岛素抵抗,并抑制肝星状细胞活化,为开发基于AdipoRs的肝纤维化治疗剂提供了理论基础。中国科学院使用GF-Ala纳米颗粒增强肝细胞TG的运输,保持肝脏代谢稳态,有利于治疗肝脂肪变性和其他脂肪肝疾病。中国药科大学郝海平团队报道了预防性使用奥贝胆酸能够抑制肝星状细胞的活化和纤维化,联合使用类泛素化抑制剂和FXR激动剂可能成为治疗肝纤维化的有效治疗方法。

五、艾滋病

国家卫生健康委统计显示,截至2020年10月底,我国报告的现存艾滋病感染者104.5万例,今年1—10月,全国报告艾滋病感染者11.2万例,性传播比例在95%以上,其中异性传播占70%以上。目前全球还没有有效疫苗和治愈药物。我国的艾滋病疫情仍处于低流行水平,但由于传播影响因素更加复杂,防治形势依然严峻。

1.艾滋病新药研制:来自复旦大学、北京协和医学院等单位的研究人员从HIV包膜蛋白中筛选了肽F9170,它对游离病毒粒子或HIV感染细胞有效,能够有效灭活HIV-1病毒粒子、诱导HIV-1感染细胞坏死、并使潜伏感染细胞重新激活。感染艾滋病病毒的脑细胞可以释放病毒,传播给免疫细胞,从而将病毒传播到身体其他器官。F9170可以进入HIV潜伏的部位如大脑和淋巴结,有效破坏病毒膜的完整性。F9170有望成为治疗艾滋病的候选药物。

香港大学袁硕峰团队通过对TGF-β信号通路的抑制剂进行筛选,发现小分子ACA靶向与TGF-β信号通路相互作用的AP2M1(AP2接头复合体中的一个亚基)。ACA通过阻断AP2M1和许多病毒蛋白中存在的氨基酸基序YxxØ之间的相互作用,在组织培养物和小鼠体内可抑制SARSCoV-2、MERS-CoV、甲型流感病毒、HIV、腺病毒和两种小RNA病毒等一系列病毒。这一发现为开发广谱抗病毒药物提供了一种潜在的靶标。

2.《全国艾滋病检测技术规范(2020年修订版)》颁布:2020年4月27日,《全国艾滋病检测技术规范(2020年修订版)》由中国疾病预防控制中心批准,已下发至全国艾滋病检测实验室。检测技术规范主要涉及以下4个方面的修订、增补和完善:(1)新增了检测总流程图、检测样本类型、自我检测及传递检测流程、输入性抗体核酸检测及流程与HIV-2核酸检测;(2)优化了抗体检测流程和不确定结果的随访要求;(3)强化了核酸检测的诊断价值和生物安全;(4)完善了新发感染检测策略、核酸检测策略及婴幼儿诊断及各类检测报告。规范修订结合了我国艾滋病检测的需要,紧跟国内外检测技术进展,引进了新的技术方法、策略和标准,最大程度地满足了艾滋病检测工作需要。

3.中国首个HIV暴露前预防用药获批:2020年8月11日,恩曲他滨替诺福韦片(舒发泰)获得中国国家药品监督管理局批准,进行暴露前预防,达到预防HIV感染的目的,以降低成人和青少年(体重至少在35kg以上)通过高风险性行为获得HIV的风险。在严格按用药方案(最常用的方案是每日服药)服药的前提下,暴露前预防药物在预防HIV感染的有效性大于90%以上。青年是艾滋病防治的工作重点,舒发泰的批准填补了国内HIV“无药可防”的空缺,对预防青年感染、传播HIV是一项十分有效的预防策略。

4.我国发布《艾滋病病毒暴露后预防技术指南(试用)》:2020年10月,中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心下发《艾滋病病毒暴露后预防技术指南(试用)》,推进HIV暴露后预防工作在我国全面实施。新《指南》结合了国际技术的最新进展和我国的防治工作实际,对HIV风险评估、暴露后预防适用性评估及实施做了全面的阐述。科学研究显示,HIV暴露后2h内服药效果最佳,最长不要超过72h,成功率在80%以上,药物需要连续服药28d。此指南为全国各地艾滋病防治机构提供暴露后预防的技术参考。此外,上海公共卫生临床中心卢洪洲领衔发布了《艾滋病合并结核病诊治专家共识》,有力促进了艾滋病合并结核病的临床诊治能力。

六、结核病

结核病仍然是全球公共卫生的重大挑战。根据WHO 2020年全球结核病报告,2019年约有1000万例新发结核病患者、140万例因结核病死亡的患者,利福平耐药新发病例约50万例(其中78%为多耐药)。全球三大耐药结核病高负担国家为:印度(27%)、中国(14%)、俄罗斯联邦(9%)。全球3.3%新发结核病患者、17.7%复治患者为多耐药或者利福平耐药患者。逆转结核病流行的趋势离不开基础和临床研究,2020年,在结核病的发病机制、检测、治疗、预防方面的研究取得了较大进展。

1.结核分枝杆菌与宿主相互作用的分子机制:结核分枝杆菌是一种胞内病原体,利用多种策略干扰、逃避、破坏宿主的天然免疫和适应性免疫应答。同济大学附属上海市肺科医院戈宝学团队,联合上海科技大学免疫化学研究所饶子和团队首次发现结核分枝杆菌利用泛素系统抑制宿主免疫系统,为开发针对结核分枝杆菌的有效免疫调节剂提供了研究基础。武汉大学基础医学院病毒学国家重点实验室章晓联课题组联合生命科学院殷雷课题组证实结核分枝杆菌分泌的细胞焦亡诱导蛋白EST12与巨噬细胞中激活的C激酶1受体结合诱导焦亡,在结核分枝杆菌诱导的免疫中起着关键作用。西北农林科技大学动物医学院张涌团队发现BAG2可通过选择性自噬改善内质网应激诱导的结核分枝杆菌感染的巨噬细胞凋亡,在结核分枝杆菌感染的宿主防御中发挥作用。美国斯坦福大学Mark M.Davis和南非开普敦大学Thomas J.Scriba团队通过改进的GLIPH算法鉴定了结核分枝杆菌特异性T细胞表位,发现至少有5种PPE(Pro-Pro-Glu)蛋白是结核分枝杆菌中T细胞识别的靶点,为进一步研究结核分枝杆菌与宿主免疫系统的相互作用提供了新的靶点和研究方法。上海公共卫生临床中心结核病研究中心高谦与呼吸科李锋课题组联合中国科学院遗传资源与进化国家重点实验室和美国哈佛大学公共卫生学院应用全基因组测序技术对患者结核分枝杆菌的大量个体克隆进行测序,重建了结核分枝杆菌的宿主内进化过程,证实结核分枝杆菌在体内的突变受宿主免疫微环境的调节,而且以宿主依赖的方式驱动与耐药性相关的变异体的出现。

2.结核病的检测手段:免疫学检测和核酸检测方法是结核实验室诊断技术的两个重要方向。首都医科大学附属北京胸科医院黄海荣、陈效友团队评估了新一代Xpert-MTB/RIF-Ultra(Xpert-Ultra)在胸膜结核诊断中的性能,其敏感性显著高于培养、Xpert和涂片,特异性为98.67%。综合Xpert-Ultra结果,胸膜结核确诊率由56.25%上升到64.90%。深圳大学医学院陈心春课题组筛选出8种结核蛋白标志物:I-TAC、I-309、MIG、颗粒溶素、FAP、MEP1B、Furin和LYVE-1,在预测队列中,其特异性为84%,敏感性为75%,为结核病的临床检测提供了新的靶标。

3.结核病的治疗策略:目前,治疗结核病的一线药物使用已长达半个多世纪,耐药性问题日趋严重,针对抗结核药物靶点的研究以及新药的研发迫在眉睫。上海科技大学饶子和团队解析了一线药物乙胺丁醇靶点的三维结构和乙胺丁醇作用于靶点的精确分子机制,发现大部分乙胺丁醇耐药突变位点均位于EmbB和EmbC的药物结合位置附近,以上研究成果为乙胺丁醇的优化和靶向Emb蛋白的新药开发奠定了坚实的结构理论基础。中山大学医学院曾谷城团队联合美国伊利诺伊大学医学院报道了一种新的纳米材料(硒纳米颗粒,Se-NPs)协同药物杀伤和吞噬破坏结核分枝杆菌,这种新的策略可能作为更有效的治疗结核病和耐药结核病的方法。在临床治疗方面,一项在南非进行的开放标签、单组研究中,贝达喹啉、普瑞马尼和利奈唑胺的联合治疗在耐多药结核病和广泛耐药结核病患者中取得了良好的疗效。首都医科大学附属北京胸科医院逄宇课题组发现我国耐多药结核病患者对贝达喹啉的初始耐药率较低,获得性贝达喹啉耐药的耐多药结核病病例比初始耐药病例治疗失败的风险更大。Telacebec(Q203)是一种新型的抗结核药物,通过抑制结核分枝杆菌细胞色素bc1复合物来靶向结核分枝杆菌细胞能量的产生,一项前瞻性、随机、开放的Ⅱ期临床试验证实了Telacebec(Q203)在人体中具有抗结核活性。一项关于维生素D的Ⅲ期随机对照临床试验则发现补充维生素D并没有降低结核分枝杆菌感染的风险。

4.结核病的疫苗研制:迄今为止,卡介苗是唯一可用的结核疫苗,它的保护作用并不令人满意。美国国立卫生研究院RobertA.Seder团队最近进行的恒河猴结核病疫苗接种研究表明,与皮内或气雾剂给药相比,静脉给药在血液、脾脏、支气管肺泡灌洗液和肺淋巴结以及肺实质组织中诱导了更多的抗原反应性CD4+和CD8+T细胞。恒河猴静脉注射卡介苗对于结核分枝杆菌感染能产生更好的保护作用,该发现对疫苗的接种和临床开发具有重要意义,并为确定疫苗诱导的抗结核免疫相关性和机制提供了模型。

七、碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌

1.碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌(carbapenem-resistant enterobacteriaceae,CRE)感染形势严峻:碳青霉烯类药物是治疗细菌感染,特别是肠杆菌科细菌感染的最强效的β内酰胺类药物。CRE治疗药物有限,有效的抗感染治疗往往被延迟,其所致的血流感染病死率最高可达70%,被WHO列为急需新型抗菌药物的Ⅰ类重点病原体。过去十年,全球范围内CRE感染发病率急速上升,我国CRE感染形势也非常严峻。根据全国细菌耐药监测网报告,2019年肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类药物的耐药率全国平均为10.9%,较2018年进一步上升,河南省最高,为32.8%。浙江大学附属第一医院肖永红团队的研究显示碳青霉烯类耐药高毒力肺炎克雷伯菌(CR-hvKP)在我国的传播也非常迅速。根据中国CRE监测网的数据,CR-hvKP的检出率以河南省和山东省最高(25.4%和25.8%),这些菌株中以产KPC-2的K64-ST11血清型为主,这对公共卫生和感染控制构成了重大挑战。除了医院获得性CRE感染,社区获得性CRE感染也需引起重视。浙江大学附属第一医院瞿婷婷课题组从门诊患者中分离到的社区获得性CRE占到同期门诊分离CRE的43.75%,其中碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌呈克隆性传播,血清型与医院获得性CRE相似,而碳青霉烯耐药大肠埃希菌呈散发性传播。

2.CRE中碳青霉烯酶的分布特点:产碳青霉烯酶是CRE的主要耐药机制。复旦大学附属华山医院抗生素研究所胡付品课题组首次对中国成人和儿童CRE患者中碳青霉烯酶分布的分子流行病学研究显示,97.4%的CRE菌株产生碳青霉烯酶,主要包括KPC-2(51.6%)、NDM(35.7%)和OXA-48样碳青霉烯酶(7.3%)。总的来说,blaKPC-2是肺炎克雷伯菌(64.6%)和成人患者分离的CRE菌株(70.3%)中最主要的碳青霉烯酶基因,blaNDM是大肠杆菌(96.0%)和儿童CRE菌株(49.0%)中最主要的碳青霉烯酶基因。

3.CRE的治疗挑战:CRE感染的治疗选择非常有限,多黏菌素和头孢他啶-阿维巴坦是其中两种重要的治疗药物。浙江大学附属第二医院张嵘课题组联合香港城市大学研究发现临床应用多黏菌素后,携带耐药质粒的碳青霉烯耐药大肠埃希菌对多黏菌素的耐药水平增加,尚未在碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌中检出耐药质粒,优化多黏菌素的使用是阻止多黏菌素耐药传播的关键策略。苏州大学附属第二医院杜鸿课题组首次发现,少部分未使用过头孢他啶-阿维巴坦的CRE感染患者,其产KPC酶的CRE对头孢他啶-阿维巴坦体外药敏试验表现为中介或耐药。

目前值得期待的几个新的CRE治疗药物除了2018年美国FDA批准的eravacycline、plazomicin外,2019年美国和欧盟获批的铁载体头孢菌素(cefiderocol)在体外试验中也表现为对部分CRE菌株有效,上述3个药物针对CRE的疗效还需要更多的临床研究来证实。另外,中国农业大学朱奎和沈建忠团队发现了一种短的线性抗菌肽(SLAP)-S25,可以提高所有主要类别抗菌药物的疗效,将这种抗菌肽作为抗菌药物佐剂可能成为解决当前革兰阴性菌耐药问题的新途径。

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