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引用本文：宋全伟, 王华庆. 不同技术路线研发新型冠状病毒疫苗的特性和研究进展 [J/OL] .中华医学杂志,2020,100 (2020-09-02).http://rs.yiigle.com/yufabiao/1232746.htm. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20200824-02454.[网络预发表]

新型冠状病毒肺炎大流行以来，虽然各国或地区采取了非药物性干预措施，但是从全球的角度评估，新型冠状病毒肺炎疫情未得到遏制，即使有些疫情已初步控制的国家，也出现了疫情的局部反弹。人们把控制疫情的希望寄托于新型冠状病毒肺炎疫苗的研发与应用。截至2020年8月20日，全球共有累计168种在研究阶段，其中30种疫苗进入临床试验，138种候选疫苗处于临床前阶段（表1）。本研究从灭活疫苗、减毒活疫苗、病毒载体疫苗（复制型和非复制型）、病毒样颗粒疫苗、亚单位疫苗、DNA疫苗和RNA疫苗7种不同的疫苗研发路线出发，从疫苗研发机理、同类疫苗情况、生产速度、技术成熟度等优点和局限性等方面进行介绍，对不同技术研发的疫苗特性进行系统地梳理、汇总，以期为疫苗的研发和使用提供参考。

一、灭活疫苗技术

（一）灭活疫苗技术简介

灭活病毒疫苗的研发工艺主要是通过在细胞基质上对病毒进行培养，然后用物理或化学方法将具有感染性的病毒杀死但同时保持其抗原颗粒的完整性，使其失去致病力而保留抗原性。目前市面上可用的灭活疫苗主要有脊髓灰质炎灭活疫苗、流感灭活疫苗、乙型脑炎灭活疫苗、甲型肝炎灭活疫苗、狂犬病疫苗、EV71 型手足口病疫苗、霍乱疫苗、钩端螺旋体疫苗、流行性出血热疫苗、森林脑炎病毒疫苗。

目前全球进入临床试验的灭活新冠肺炎疫苗共有5种，其中有3种灭活疫苗进入了Ⅲ期临床试验，另外2中处于Ⅰ期临床试验阶段。武汉生物制品研究所的疫苗中期分析结果显示，不良事件主要为接种部位疼痛，其次为发热，均为轻度和自限性不良事件，安全性表现良好。在免疫原性方面，在低剂量和高剂量两组中，疫苗接种者出现100%的阳转率，而安慰剂阳转率为0，提示该疫苗较好的免疫原性结果。北京生物制品研究所的灭活疫苗在0、21天程序和0、28天程序组中中和抗体阳转率均为100%，免疫原性表现良好。

灭活疫苗研发技术是比较传统和成熟的疫苗研发技术。具有生产工艺简单、制备和产业化技术平台成熟、稳定性好、使用安全等优势。此外，灭活疫苗质控点和评价方法也比较明确，而且通常都有较好的安全性和免疫原性。灭活疫苗有比较成熟的生产工艺，所以研发可以利用预先已有的技术和基础设施，相较于新型疫苗技术，能够更快速的启动研发流程。

尽管灭活疫苗的研发工艺相对比较成熟，细胞和病毒的培养、毒株和多级种子库的建立限制了该研发技术在生产阶段的产能扩大；另外，其免疫原性相对较弱，往往需要多次接种才能产生有足够保护力的抗体，在作为应急疫苗使用时有所不足。灭活疫苗制作过程中需要保持免疫原性颗粒的完整性以保持疫苗的免疫效果，对灭活的工艺要求较高，且生产过程中要求的生物安全等级较高。

除了上述的局限性外，灭活工艺可能存在潜在的抗体依赖增强（ADE）效应。该效应主要表现为机体接种疫苗后，再次感染病毒时，表现出对该病原的易感性增加或者疾病发病加重的现象。之前关于SARS-CoV灭活疫苗研发的动物实验结果提示，疫苗接种后，小鼠出现肺部损伤和肺部嗜酸性粒细胞浸润更严重现象，提示免疫后再次感染时有可能产生增强型疾病。另有一项针对中东呼吸道综合征病毒（MERS-CoV）的动物实验显示，与安慰剂组相比，灭活疫苗组在小鼠中出现嗜酸性粒细胞及相关细胞因子白细胞介素(IL)-5、IL-13明显增加，提示该疫苗存在引起肺部病理改变的风险。针对两种病毒的灭活疫苗动物试验均提示ADE的风险，而 SARS-CoV、MERS-CoV和新冠病毒同属冠状病毒属，所以灭活疫苗的研发需要警惕ADE现象的发生。

二、病毒载体疫苗

病毒载体疫苗是指将特定病毒作为遗传信息的载体，用基因工程技术将外源性抗原基因植入到病毒基因组内并转染细胞获得重组病毒，获得的重组病毒能在机体内利用宿主的遗传物质进行表达目的抗原蛋白，并诱导机体产生相应抗体，从而达到免疫接种的目的（表2）。根据病毒载体能否产生活的子代病毒分为复制型和复制缺陷型（即非复制型）病毒载体。在新冠肺炎疫情出现前，已有多种病毒载体如痘病毒、腺病毒、疱疹病毒、水泡型口炎病毒和黄病毒17D 株等被用于非新冠肺炎疫苗的病毒载体的开发研究。其中以腺病毒、痘病毒和水泡型口炎病毒研究最多，本文主要介绍腺病毒作为载体的疫苗研发信息。

腺病毒载体技术研发主要以非复制型腺病毒研究为主。目前中国军事医学科学院和天津康希诺生物股份公司基于腺病毒载体疫苗合作开发的重组埃博拉病毒疫苗于2017年在中国获批。美国杨森制药公司研发的腺病毒载体埃博拉疫苗也已经完成Ⅲ期临床试验。美国国家过敏症与传染病研究所和英国葛兰素史克公司合作开发的基于黑猩猩腺病毒3型载体埃博拉疫苗（ChAd3-EBO-Z）在扩大II 期临床试验中也显示出良好的免疫原性和安全性。另外，美国Altimmune公司腺病毒载体鼻腔接种流感疫苗和美国Vaxart公司研发的腺病毒载体的口服流感疫苗（VXA-A1.1）都在临床试验中表现出良好的免疫原性和安全性。

腺病毒作为基因递送载体而研发的疫苗有其独特的优势。首先腺病毒的宿主范围广，而且多数型别的腺病毒对人致病性低。另外，腺病毒重组载体的构建技术相对成熟，已经可以实现在悬浮细胞中的大规模培养，生产成本相对低廉，且产能方面相较传统的疫苗研发技术有所提升；在不同的剂型配方下，腺病毒载体疫苗的储存条件方便灵活；此外，腺病毒自身既可以作为抗原，也可以作为重组基因的载体，而且有研究表明腺病毒同时具有免疫佐剂的功能，可以激发机体天然免疫反应，因此使疫苗的研发更加简便且有利于降低生产成本；腺病毒载体疫苗接种相对简单灵活，可以有多种接种途径，病毒载体疫苗可通过肠道或呼吸道进行黏膜免疫，如口服、鼻腔接种等。此外，以病毒为载体的疫苗生产工艺的平台通用性较高，可以基于同一个平台进行针对多种不同病原体的疫苗研发。

尽管拥有以上多种优势，腺病毒疫苗研发过程中有其特有的困难和挑战。其中疫苗构建过程中遇到的最大的问题就是人体本身对腺病毒预存的免疫存在。人体对腺病毒的免疫力，可能会影响到疫苗诱导的免疫反应强度从而影响保护效果。

目前以病毒载体技术平台研发的新冠疫苗共有6种进入临床试验，其中以腺病毒为载体的进入临床试验的新冠肺炎疫苗有5种，均为非复制型腺病毒载体疫苗。其中，牛津大学和阿斯利康公司合作研发的疫苗已经进入Ⅲ期临床试验；由中国军事医学科学院和康希诺生物制品公司合作研发的疫苗已经完成Ⅱ期临床试验，目前尚未开展Ⅲ期临床试验；杨森公司研发的疫苗已经启动Ⅰ/Ⅱ期临床试验；由俄罗斯Gamaleya研究所研发的疫苗已经启动Ⅰ期临床试验；由意大利ReiThera、德国LEUKOCARE、比利时Univercells三家公司合作研发的疫苗也已经启动Ⅰ期临床试验。另外，由法国巴斯德研究所牵头研发的复制型麻疹病毒载体疫苗也已经启动了Ⅰ期临床试验。根据目前牛津大学发表的Ⅰ/Ⅱ期研究结果显示，腺病毒载体疫苗安全性表现良好。从免疫原性的结果来看，该疫苗可以同时诱导体液免疫和细胞免疫反应。康希诺公司研发的疫苗Ⅰ期和Ⅱ期临床试验结果显示，在两个剂量组在接种1剂次疫苗28天后，血清抗体阳转率分别为96%和97%，两组的不良事件发生率分别为72%和74%。

三、 蛋白亚单位疫苗

蛋白亚单位疫苗的研发过程为：基于已发布的病毒基因序列，将病毒目的抗原基因通过重组的方式构建在表达载体上，再转化到细菌、酵母、哺乳动物或昆虫细胞中，诱导表达出抗原蛋白，最后纯化后制成疫苗。该疫苗研发技术相对成熟，目前已经上市的疫苗包括乙型肝炎疫苗、流感亚单位疫苗等。

相比于传统的灭活和减毒路线，蛋白亚单位疫苗技术路线最大的优势主要表现在：（1）生产工艺的安全性高，疫苗的生产和研发过程中不需要高等级的生物安全实验室。（2）疫苗产能相较于传统的疫苗研发平台更高，该技术适合于规模化生产。疫苗生产的工艺路线确定后，易于大规模生产。（3）疫苗安全性好，由于疫苗只有病原体的某种特定的抗原蛋白，不是整个病原体，所以不存在感染风险，而且疫苗的耐受性相对较好。（4）疫苗稳定性相对较好。蛋白亚单位疫苗存在的挑战主要有，由于疫苗是利用不同表达系统来表达病原体的部分蛋白作为抗原，最终表达的抗原蛋白可能跟病毒蛋白的天然构象存在差异，这有可能在一定程度上影响疫苗的免疫原性。此外，由于只是病原体的一部分蛋白作为抗原，免疫原性弱，一般需要佐剂增强，而且产生免疫记忆效应可能较弱。

目前进入临床试验的新冠病毒蛋白亚单位疫苗有7种，其中由中国科学院微生物研究所和安徽智飞龙科马生物制药公司联合研发的添加佐剂的重组蛋白疫苗已经进入Ⅱ期临床试验；其余6种疫苗已经启动Ⅰ期临床试验，分别由美国Novavax公司，美国Kentucky Bioprocessing公司，中国三叶草、英国 GlaxoSmithKline、美国Dynavax三家公司联合，澳大利亚Vaxine Pty Ltd、韩国Medytox两家公司联合，澳大利亚Queensland大学、韩国Seqirus公司联合，中国基亚生物科技公司、美国国家过敏和传染病研究所、美国Dynavax公司联合研发。目前尚无相关临床试验结果发表。

四、DNA疫苗

DNA疫苗发挥作用机制是通过将编码外源性抗原蛋白的基因重组到真核表达元件的质粒中，然后将质粒导入到宿主体内，利用宿主细胞中的遗传物质表达抗原蛋白，通过抗原蛋白诱导机体产生相应的免疫应答，从而达到预防和治疗疾病的目的。DNA 疫苗已经被用于针对各种人类病原体，如HIV、流感病毒、疟疾、乙型肝炎病毒、呼吸道合胞病毒和单纯疱疹病毒等多种疫苗的开发，并已进入到临床试验阶段。目前尚无人用DNA疫苗被批准上市，但是DNA疫苗在动物疫苗领域已经有多年的使用历史，有多种动物用DNA疫苗获批。

DNA疫苗相较于传统的疫苗研发技术，有非常明显的优势。首先，DNA疫苗无感染风险；此外，DNA疫苗与减毒活疫苗和载体活疫苗一样引起溶细胞性T淋巴细胞应答，但却不存在散毒、病毒污染及个体传染源的敏感性相关的毒力改变。对于常规疫苗难以培养或危险的致病体，DNA疫苗的构建也相对简单，且可能产生持久的免疫应答。DNA疫苗能在体内长期存在并持续表达低水平的抗原蛋白，无须后续免疫注射而能够诱导持续的免疫效应，因此很微量的抗原即可刺激机体产生强而持久的免疫应答。由于DNA疫苗可以持续表达，疫苗抗原使用量一般较小。除此之外，DNA疫苗相比于传统的疫苗，由于干燥的DNA小粒在室温下相对稳定，不需要冷藏设备，所以更易于疫苗的储存和运输。

除了上述的优势，DNA疫苗仍然有其需要解决的困难和挑战。（1）DNA疫苗目的基因、载体和启动子的选择要慎重。疫苗目的基因构建和筛选是决定改疫苗免疫效果的重要环节。（2）潜在的安全性风险，DNA疫苗需将部分或全部质粒序列整合到宿主基因组，从而有可能导致抑癌基因失活或致癌基因激活，或导致染色体不稳定（断裂和突变）。此外，DNA疫苗可能刺激机体产生与自身免疫性疾病（例如系统性红斑狼疮）相关的抗DNA抗体。（3）DNA疫苗的递送系统屏障可能影响疫苗效果，需要选择合适的接种途径。如果缺乏有效的递送系统，则难以将DNA质粒递送到宿主细胞中。目前比较常用的疫苗的形态包括裸DNA疫苗直接注射及脂质包裹DNA后的注射，注射方式常用肌肉注射。

目前共有4种基于DNA技术平台研发的新冠病毒疫苗进入临床试验阶段，4种DNA疫苗均处于Ⅰ/Ⅱ期阶段的研究，分别由美国Inovio公司与国际疫苗机构联合，日本大阪大学、日本AnGes公司、日本Takara Bio公司三家联合，印度Cadila Healthcare Limited公司，韩国Genexine Consortium公司进行研发。目前Inovio公司已经公布了动物试验研究结果，动物在接种疫苗数月后进行攻毒试验时，可以快速产生针对新冠病毒刺突蛋白的T细胞和B细胞反应。

五、mRNA疫苗

mRNA疫苗的机制是通过将编码抗原蛋白的mRNA接种到宿主，然后在体内细胞中利用宿主的遗传物质进行表达合成抗原蛋白，通过抗原蛋白诱导和激活机体的免疫系统产生免疫反应，从而到的预防和治疗疾病的目的。目前，所有mRNA疫苗产品仍处于临床前研究或临床研究阶段，尚无上市使用的mRNA疫苗。但是全球主要的几家mRNA疫苗研发公司，除新冠病毒疫苗外已有多个其他产品已经进入临床研究阶段，详见表3。

mRNA相比于传统的疫苗有其独特的优势。首先，mRNA疫苗的获取过程不依赖于细胞的扩增，所以可以轻松实现所有的生产过程的监测和质控，而且该过程节省了细胞培养、抗原提取和纯化等过程，大大缩短了生产时间，能够很容易实现量产，提高了疫苗的产能。根据目前研发单位的报道，mRNA的产能可以轻松地实现上亿甚至上十亿剂次的年产能，这对于快速应对全球范围的新发传染病至关重要。mRNA的研发和生产周期短，前期合成比较快。而且有临床数据显示，mRNA疫苗可能可同时诱导机体产生体液免疫和细胞免疫，通过多种机制来保护机体。mRNA由于其自身的特性，免疫后在转染细胞的细胞质中能够很快地降解，降低其安全性的风险。而且不存在DNA疫苗整合到宿主染色质中的风险。

mRNA疫苗研发过程中也存在需要克服的挑战。首先是RNA的稳定性问题，RNA 自身的不稳定性会严重影响疫苗的效果。裸露的mRNA直接进入体内会被降解；目前比较常见的是利用载体辅助mRNA的递送，常用载体包括树突细胞、鱼精蛋白、脂质体和高分子载体等。脂质纳米粒载体是目前mRNA疫苗最常用的载体之一。RNA疫苗的毒性风险主要来源于人工合成原料中的核酸类似物所产生的毒性，以及mRNA采用的包裹材料所产生的毒性。另外，mRNA疫苗存在引起周围宿主细胞的凋亡的风险，大量的细胞凋亡会引起一定强度的炎症反应。人工在体外转录生产出的mRNA，常常无法在一级序列和二级结构方面与人体DNA自然转录的mRNA保持一致，从而在翻译蛋白质和激活免疫反应的过程中存在差异。RNA化学合成和大规模生产的难度较大。

基于mRNA技术研发的，目前有6个候选新冠病毒疫苗产品进入临床试验阶段。其中进展最快的是由美国Moderna公司、美国国家过敏和传染病研所联合研发的mRNA-1273候选疫苗已经启动Ⅲ期临床试验，美国辉瑞公司、德国BioNTech公司、中国复星医药公司联合研发的BNT-162候选疫苗也已经启动Ⅲ期临床试验。由新加坡Arcturus公司、新加坡杜克国立大学联合研发的mRNA疫苗已经启动Ⅰ/Ⅱ期临床试验。另外三个分别由英国伦敦帝国学院，德国Curevac公司，中国军事医学科学院与沃森生物技术公司联合研发的mRNA疫苗，均处于Ⅰ期临床研究阶段。mRNA-1273候选疫苗在超过1/2的受试者中出现了不良事件，但均为轻度或中度，有3个受试者出现严重不良事件；免疫原性方面，在接种2剂次后，所有受试者均检测到中和抗体，中和抗体强度跟恢复期病人中和抗体强度相似。美国辉瑞公司、德国BioNTech公司联合研发的BNT-162疫苗公布的Ⅰ/Ⅱ期结果显示，在接种2剂次BNT-162b1候选疫苗后，中和抗体滴度相较于恢复期新冠病人血清滴度升高1.9~4.6倍，出现的不良事件多为轻度和中度，提示该疫苗安全性和免疫原性表现良好。

六、VLP疫苗

VLP是由病毒的一种或几种衣壳蛋白在异源系统内自我组装成的与天然病毒粒子结构相同或相似，但不含病毒遗传物质的高度结构化的空心颗粒，直径在约为20~200 nm。有研究提示，病毒样颗粒的形成可能与病毒部分结构蛋白过度表达有关。VLP与免疫系统的作用主要与VLP的大小和表面几何形状这两个因素有关。由于其具有病毒的结构，所以VLP进入机体后，既可以与人体固有免疫应答系统相互作用，也可以有效地引起特异性体液免疫应答和特异性细胞免疫应答。作为外源性抗原，VLP可以有效地被MCHⅠ和Ⅱ有效提呈。VLP疫苗研发技术目前得到了广泛的研究和应用，目前已上市或在研的VLP疫苗包括人乳头瘤病毒疫苗、乙型肝炎疫苗、戊型肝炎疫苗、诺如病毒疫苗等。详见表4：

VLP疫苗由于其结构中不含有病原体的遗传物质，所以其不具有感染和自主复制能力，但由于其具有和天然病毒颗粒类似的空间立体结构，表现出与天然病毒颗粒更相似的构象表位，可通过和病毒感染一样的途径提呈给免疫细胞，有效地诱导免疫系统产生免疫保护应答，是较为安全有效的抗原。另外其本身还具有佐剂功能。VLP的制备主要包括病毒结构基因的克隆与表达、选取宿主表达系统、纯化、鉴定等环节。常用的表达系统包括：大肠杆菌、酵母、昆虫细胞等，可以通过该表达系统来表达病毒的结构蛋白。然后对表达的蛋白进行纯化，人工组装，从而形成VLP。由于该疫苗的生产环节复杂，所以疫苗的生产速度相对较慢。

目前基于VLP技术研发的新冠病毒疫苗只有加拿大Medicago公司产品进入了Ⅰ期临床试验。

七、减毒活疫苗

减毒活疫苗是指病原体经过各种处理后，使其发生变异，通过传代培养的方式获得毒性减弱甚至无毒性作用的病原体变异株，但该变异体仍保留其免疫原性，将活的病毒变异株作为疫苗接种到机体，不会引起疾病的发生，但病原体可以在机体内诱导免疫反应，达到获得免疫保护的作用。人类的疫苗史就是从减毒活疫苗开始的，英国Jenner医生在1796年第一次通过接种活的牛痘病毒来预防人类天花，从此揭开了疫苗研发的开端。目前已上市的减毒活疫苗包括麻疹、腮腺炎、风疹和水痘的单价减毒活疫苗及其四种联合减毒活疫苗、轮状病毒减毒重配活疫苗、脊髓灰质炎减毒活疫苗、流感减毒活疫苗、乙型脑炎减毒活疫苗、甲型肝炎减毒活疫苗、登革热减毒活疫苗、黄热病减毒活疫苗等，另外尚有多种减毒活疫苗正在研发过程中，如口服霍乱减毒活疫苗、呼吸道合胞病毒减毒活疫苗等。

人类减毒活疫苗的研发历史较长，技术相对成熟。减毒活疫苗的优势主要表现在：（1）由于是活的病原体，所以减毒活疫苗有非常强的免疫原性，可以刺激机体产生特异性记忆B细胞和T细胞，同时激活体液免疫和细胞免疫，获得长期甚至终身的保护作用，具有免疫力强、作用时间长的优点，通过自然感染途径接种，还可以诱导出黏膜免疫，使机体获得较广泛的免疫保护；（2）由于诱导较强的免疫反应，减毒活疫苗一般不需要添加佐剂，其疫苗免疫剂次一般较少；（3）由于活的病原体有在增殖的特性，所以存在水平传播的可能性，能够扩大免疫效果，增强群体免疫屏障；（4）减毒活疫苗生产工艺一般不需要浓缩纯化，疫苗生产价格一般比较低廉。

除了上述的优势，减毒活疫苗也存在一定的挑战。首先是安全性的问题，由于是活的病原体被接种到人体，一般减毒活疫苗均保留一定残余毒力，对一些个体(如免疫缺陷者)可能诱发严重疾病，而且疫苗被接种到人体后，由于各种原因(如基因修饰等)，减毒活疫苗有可能出现"毒力返祖"现象。此外，因为是活的微生物制剂，人体排出的病原体，可能造成环境污染、引发交叉感染。由于是活的病原体制成的疫苗，所以减毒活疫苗对于产品的保存、运输等环节的条件要求比较高。而且，减毒活疫苗研发的关键步骤包括：（1）传代筛选或人为突变致病位点获得减毒毒株；（2）毒株安全性以及免疫原性验证，这两个环节都非常耗时，所以减毒活疫苗的研发周期非常长。另外，毒株的分离和培养、相关研究评价工作以及后面的生产都存在一定的生物安全风险，对实验室或者生产车间的生物安全级别要求高，一般要求为生物安全三级；除此之外，对于新冠肺炎的减毒活疫苗的研发，有其特有的挑战。人群对新冠病毒普遍易感，老年人及有基础疾病者感染后病情较重，儿童及婴幼儿也有发病，而且孕产妇是易感人群。因此，要求针对新冠肺炎疫苗的研发应覆盖全年龄段。然而儿童的免疫系统功能往往弱于成年人，接种减毒活疫苗后预防效果差且易产生不良反应，所以新冠减毒活疫苗研发过程中需要充分考虑不同人群的适应性。

随着基因重组技术的发展，新形式的减毒活疫苗研发技术也在发展。中国香港大学目前正在研发的一种流感病毒和新冠病毒基因重组结合的减毒活疫苗，有望在近期进入临床试验，该疫苗的设计是基于NS1蛋白缺失的流感活病毒株进行研发，减小了流感病毒毒力的同时保持了较高的免疫原性，再通过基因工程的方式，将表达新冠病毒刺突蛋白（S蛋白）的受体结合区域(RBD)的基因整合到流感病毒基因组中，使其在流感病毒表面特异性的表达冠状病毒刺突蛋白的RBD区域蛋白，从而在注射人体内后诱导机体产生同时针对流感病毒和新冠病毒的免疫反应，达到同时预防流感病毒感染和新冠病毒感染的效果。该疫苗是通过鼻喷的方式接种，有望产生比流感野毒株更好的免疫反应。此外减毒疫苗的研发也在引入新的技术手段，如“冷适应”病毒株培养、反向遗传学技术和基因重组分类等技术。

目前以减毒活疫苗技术研的新冠肺炎疫苗均处于临床前研究阶段，全球尚无以减毒活疫苗技术研发的新冠疫苗进入临床试验。

不同种类的疫苗研发平台都有自己的优势和局限性（表5），在新冠肺炎形成全球大流行的形势下，接种疫苗是应对疫情和控制疫情最有效的方式。疫苗的研发需要从安全性和有效性的角度进行系统的临床试验评估，但是疫情的防控更需要充分考虑疫苗的可及性（包括短时间供应量）、可负担性和疫苗使用的公平性。没有任何一种疫苗能短时间内应对全球的大流行传染病。疫苗的研发一定需要从更大的视野布局，多技术并行研发，多途径加速研发，这才是研发疫苗的正确方式，战胜疫情的关键策略。

 参考文献（略）