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[转载]鼠疫防治进程中的重大科学发现

已有 3730 次阅读 2020-11-16 18:18 |个人分类:医学史话|系统分类:科普集锦|文章来源:转载

殷瑜,陈代杰. 鼠疫防治进程中的重大科学发现. 中国抗生素杂志,2020,45(4):394-402

1  鼠疫的历史性暴发

鼠疫被确定为甲类传染病,是一种改变人类历史进程的疾病。“鼠疫”、“瘟疫”和“害虫”是过去常常用来描述灾难性事件的通用术语。回顾历史记录,有历史证据的只有3次流行病与目前称为鼠疫的传染病有效一致,第一次始于6世纪中叶的埃及,并迅速蔓延到整个地中海盆地,也称之为查士丁尼瘟疫[4];第二次大流行是始于14世纪(1346—1353)的一次毁灭性暴发,也称之为中世纪黑死病,断断续续地反复出现了300多年[5];第三次大流行始于1772年,发生在中国西南部的云南省,仅在中国就有260万人感染,220万人死亡[6]。

尽管目前人类病例主要由于与野生啮齿动物接触,随后导致的小规模局部暴发,但官方仍认为这是第三次大流行的延续。近年来,报告的鼠疫病例90%发生在非洲,特别是东非、中非和马达加斯加,在北非发生了小规模疫情[7]。正如世界卫生组织(WHO)在其《全球易发传染病监测报告》中所列,鼠疫目前仍然受到密切监测[8]。文献9介绍了3次鼠疫大流行的基本流行途径和概况。

2  罪魁祸首——鼠疫耶尔森菌的发现与进化

2.1  第一个捕捉到“鼠疫元凶”的科学家

鼠疫研究的现代史始于1894年6月的香港大流行。19世纪90年代,黑死病通过中国南部的贸易路线蔓延至广东(广州)暴发,很快波及香港。1894年5至10月,香港大流行的鼠疫导致2千人以上丧生,成为香港开埠甚至是有记录以来,导致死亡人数最多的一次瘟疫,香港三分之一的人口逃离香港。

19世纪末,正是巴斯德(Louis Pasteur,1822—1895)“细菌致病理论”和“科赫法则(Kochpostulates,鉴定细菌感染的金标准)”结出细菌学硕果的“黄金年代”。从1877年罗伯特·科赫(Robert Koch,1843—1910)首先从患炭疽病的动物身上分离到炭疽杆菌,到1892年,已经分离获得了14种致病菌,但是,对于鼠疫的致病菌仍全然不知。

2.1.1  才华横溢的日本科学家

1894年6月12日,曾经在德国科赫实验室工作过7年,已经具有显赫学术地位的日本学者北里柴三郎(Shibasaburo Kitasato,1852—1931,图1左),从日本来到香港。北里柴三郎于1883年从东京大学获得医学学位后,在公共卫生部的中央局工作。1885年,政府曾派他到德国柏林科赫实验室学习细菌学的先进技术。

北里从1894年6月14日开始工作,他很快从一名死亡的鼠疫患者身上发现了一种芽孢杆菌,因为尸检是在患者死亡11h后进行的,他有些怀疑其准确性。尽管如此,北里一边将分离到的细菌给老鼠注入,同时,在另外一位患者的血液里也看到了这种细菌。当时,负责疫情调查和协调外国来港专家工作的香港医疗机构官员、外科医生香港中央医院主管医师詹姆斯·劳森(James A Lowson,图1中),于6月15日还给《柳叶刀》的编辑发了电报,说是北里发现了鼠疫致病菌。但是,对方的回答是“到目前为止我们还没有办法作出判决”。

1894年8月25日的《柳叶刀》杂志发表了北里对被传染鼠疫患者的状况、从患者血液中发现杆菌的情况,以及在动物中试验的情况的文章[10]。同时,在同期的杂志上发表了编辑的评论性短文,称北里的研究从鼠疫患者的血液中发现了杆菌,尽管这些杆菌的数量很少,但在其培养的动物的脾脏、肺、肝、脑和肠所有体内器官中,用显微镜都发现有菌。

2.1.2  初出茅庐的法国青年才俊

1894年6月15日,31岁的法国年轻医生亚历山大·耶尔辛(Alexandre Yersin,1863—1943,图1右)抵达香港。他曾在德国科赫实验室,研究狂犬病毒与结核杆菌,后来在巴斯德研究所工作,研究白喉杆菌的毒理特性。

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图1  北里柴三郎[20](左)、詹姆士·劳森[10](中)和1899年的亚历山大·耶尔辛[11](右)

耶尔辛在城市里注意到10万人口中有近一半逃离,街道上空无一人,路旁几乎没有船只,许多房屋关闭;在灾区的街道上,许多死老鼠躺在地上。在医院里,耶尔辛没有任何设施,他被告知尸检材料也不可用。耶尔辛带着一台显微镜、消毒器和一些准备培养基的材料,毫不气馁地在一个敞开的门廊里建立了一个临时实验室。他检查了患者的血液,确信血液中并没有主要的致病菌。幸运的是,耶尔辛被介绍给了维加诺神父(Father Vigano),一位意大利传教士和索尔菲里诺(Solferino)的老兵。6月20日,在维加诺神父的帮助下,在患鼠疫的死者被葬之前,从他们身上取下一些淋巴,在显微镜下,他看到了一团全都一样的杆菌。他从淋巴中挑取少许接种到培养用的琼脂管中,同时也将它注入到小鼠和豚鼠体内。他又从另一些淋巴样本,也获得了相同的结果,而且发现前一天接种来自死者淋巴样品杆菌的老鼠都死了,它们也都显示出典型的鼠疫症状。他确信已经分离出了特定的鼠疫微生物。1894年7月30日在巴黎举行的一次科学院会议上,巴斯德研究所所长E Duclaux博士(1840—1904)阅读了耶尔辛的信件摘要后,对外宣布发现了鼠疫杆菌 [11]。图2所示为在1894年《巴斯德研究所年报》中记载的耶尔辛发现的鼠疫杆菌。

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1:来自于中国鼠疫患者淋巴腺的细菌;2:来自于死于鼠疫大鼠淋巴结的细菌;3:在培养基中纯培养的细菌;4:人为接种鼠疫杆菌后从小鼠淋巴结中发现的细菌;5:从患者死亡15min后的血液中发现的细菌

图2  耶尔辛在1894年发表在《巴斯德研究所年鉴》上的文章中描述了他发现Y. pestis的原稿 [11]

2.1.3  北里—耶尔辛之争

虽然,这两位科学家有关鼠疫研究的报告有些不同,但他们都是非常有造诣的细菌学家,而且许多人都认为鼠疫杆菌是耶尔辛和北里两人独立发现的。1925年,曾任越南芽庄的耶尔辛医生的助理朱丽拉格朗日博士(Dr E Lagrange)撰写了一篇有关鼠疫杆菌发现的论文综述,称早在1895年,北里描述的造成鼠疫的细菌就受到日本的质疑,因为他在血液中发现的杆菌其染色呈革兰阳性,而在鼠疫患者淋巴腺中的细菌其染色呈革兰阴性,且其大小也不同;后来证实北里发现的是肺炎链球菌。1925年北里作为远东医学会的学会主席承认了自己当时的错误,宣布只有耶尔辛是鼠疫杆菌的发现者 [12]。

1949年,耶尔辛去世。法国人将原命名为巴氏杆菌的鼠疫杆菌修改为鼠疫耶尔辛菌。直到1976年,一份关于耶尔辛-北里争议的详细分析发表于《细菌学评论》后,大家才都认可了耶尔辛是鼠疫致病菌的首要发现者。这份调研报告的作者提出了北里错误的可能原因是他的培养物受到了污染 [13]。1980年,鼠疫耶尔辛菌(Y.pestis)进入了批准的细菌名单,以纪念发现者。

2.2  Y. pestis的产生与进化

在过去的十几年里,高通量测序技术的发展引起了一场基因组学革命的发生,从而引发了人类对古DNA(ancient DNA,aDNA)研究的重大进展,使古生物体的完整基因组得以重建。古代病原体基因组学正是aDNA研究领域的一部分,为许多与人类相关的病原体提供了分子化石记录。到目前为止,用aDNA分析法研究的最好的病原体便是Y. pestis。

自1894年发现鼠疫致病菌以来,人们对它进行了深入的研究,以了解其表型性状的多样性。Y. pestis属于肠杆菌科的革兰阴性杆菌,有荚膜、无芽孢,最适生长温度为27~30℃。通过对已发表38株鼠疫耶尔森菌的古基因组分析,为过去大流行的暴发、深入的病原菌的进化以及人类迁徙与传染病传播之间的联系提供了重要的参考 [2] 。从史前个体化石的牙齿中提取鼠疫杆菌DNA,揭示了新石器时代整个欧亚大陆独立血统的分支,并使人们能够准确估计鼠疫杆菌是由5700-6000年前的假结核耶尔森菌(Yersinia pseudotubersis)进化而来 [14] 。Y. pseudotubersis是一种肠道致病菌 [15]。尽管这两个物种在其毒力强度和传播机制方面有明显的区别,但在染色体蛋白编码基因中,它们的核苷酸基因组同源性达到97%[16]。它们也拥有共同的毒力质粒pCD1,该质粒可编码3种已知的致病性耶尔森菌(Y.pestis、Y.pseudotuberculosis以及Yersinia enterocolitica)共有的T3S分泌系统。然而,一系列的外源基因获得或基因丢失,导致了二者的致病机制、生境偏好、生活周期的明显不同[17]。

Y. pestis的天然宿主并不是人类,而是森林啮齿动物,如旱獭、老鼠、大沙鼠、田鼠和草原狗等,它们在疫源地中长久或短期存在。这些啮齿动物分布于东欧、亚洲、非洲和美洲等多个区域,在这些区域,病菌持续存活,有些已经甚至存活了几个世纪甚至几千年[18]。

通过基因组和系统发育分析,绘制了Y. pestis的系统发育树(图3)。由此可见,新石器时代晚期和青铜时代(LNBA)的菌株在Y. pseudotuberculosis系统发育中为最基本的一个谱系。在其早期进化过程中,该细菌尚未获得与历史和现存菌株共同的、复杂传播周期相一致的重要毒力因子,比如与鼠疫杆菌在跳蚤中肠定植能力相关的基因ymt,与生物膜的形成和对跳蚤前胃的阻断能力减弱相关的rcsA、PDE3、PDE2和ureD基因[2]。这也正反应了欧亚大陆的青铜时代是人类剧烈迁徙的时期[19]。

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图3  描述Y. pestis进化历史的系统发育树 [19] 

3  鼠疫的传播和致病机制

3.1  第一个发现“鼠疫传媒”的科学家

鼠疫在老鼠之间,或从老鼠传播到人类的奥秘,被年轻的法国殖民军医生保罗·路易斯·西蒙德(Paul-Louis Simond,1858—1947,图4)解开。巴斯德研究所委派他到印度**,接手这一毁灭性疾病的研究,尝试用耶尔辛分离出的芽孢杆菌免疫马制备的血清治疗鼠疫患者。西蒙德怀疑携带这种疾病的老鼠会将疾病从一个人传染给另一个人。他回忆说,很多接触过死老鼠的人会患上疾病而死去[20]。

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图4  保罗·路易斯·西蒙德1898年在卡拉奇为患者注射抗鼠疫血清[20]

当西蒙德大部分时间忙于血清治疗时,他对瘟疫从患者传播到健康人身上的神秘方式感到好奇,这些人经常相隔较远,显然彼此没有任何接触。他发现在一些鼠疫患者的皮肤上有不同大小的斑点,且在显微镜下可以看到有鼠疫杆菌,提示有可能是吸血昆虫在鼠疫传播中起作用。西蒙德推测鼠蚤(cheopis)可能参与了鼠疫的传播,但他必须通过实验证明这一假设是正确的。他设计了完整的实验方案,用长镊子抓起一只刚死于鼠疫的老鼠,立即扔进一个纸袋,然后再把纸袋扔进装满肥皂温水的大容器里。当袋子浸在水里时,用锋利的剪刀把它切开,如此跳蚤便附着在死老鼠的皮毛上,但它们的作用就被削弱了。西蒙德从老鼠皮上取了几只跳蚤放在显微镜下,他观察到跳蚤的肠子里充满了鼠疫杆菌。而从健康大鼠身上提取的跳蚤对照中,没有观察到鼠疫杆菌。他还意识到,被感染的跳蚤跳出老鼠的危险时机实际上仅限于老鼠死亡后的短时间段,因为跳蚤不耐寒,它们会试图离开刚死去、身体正在慢慢变冷的老鼠,寻找皮肤温暖的新宿主,最佳宿主是老鼠,如果没有老鼠,它们就会跳到人类身上。这也正解释了西蒙德所观察到的现象:只有接触在几分钟内死于鼠疫的老鼠时,人才会被感染疾病,而接近或触摸已经死去很久、身体已很冷的死老鼠,则不会被感染。

西蒙德后来搬到了印度的孟买和库拉奇,在那里他进行了一个计划很久的重要实验。西蒙德用一个很高的玻璃罐子,在底部放了一些沙子和一只患鼠疫的老鼠,老鼠身上带着跳蚤,罐子的顶部覆盖着一层细网。24h后,老鼠即将死去,西蒙德掀开罐子的盖子,小心翼翼地把一个挂在空中的小笼子插进罐子里,笼子的绳子系在罐子盖子的中心。这个小笼子里有一只健康的小老鼠,病鼠蜷缩在玻璃罐的地板上。

吊笼的底部是用筛子做成的,有相对较大的开口,这样吊笼内健康大鼠与病鼠无任何身体接触(图5)。然而,病鼠身上的跳蚤可以毫不费力地从罐子底部跳到挂在上面的笼子里。当罐子底部的鼠疫鼠死后5d,吊笼内的老鼠也出现鼠疫。由此,1898年6月2日,鼠疫的传播途径问题得到解决。1898年10月,这篇文章发表在《巴斯德研究所年鉴》上 [20]。

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图5  西蒙德设计的“发现鼠疫传媒”模型

3.2  鼠疫的传播与致病机制

3.2.1  Y. pestis的传播机制

鼠疫在宿主之间的传播是由跳蚤作为媒介(图6)。根据近期的鼠疫传播模型推断,体虱和跳蚤等体外寄生虫在人类流行期间的传播中起着重要作用[21]。

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图6  以小型哺乳动物为宿主,跳蚤为媒介的鼠疫循环传播途径[2]

迄今为止,尽管很多种鼠蚤在鼠疫传播中也起着重要作用,但最具代表性的是印度鼠蚤(Xenopsylla cheopis),因此大部分关于耶尔森菌与跳蚤相互作用的研究都是基于X.cheopis的。研究表明,鼠疫杆菌具有在跳蚤体内定植和形成生物膜的独特能力,从而阻塞了其前肠、前胃的一部分(图7)。这种表型是由在pMT1质粒上的耶尔森毒性基因(ymt)决定的,该基因编码磷脂酶D,有助于菌体在跳蚤中肠的定植。此外,它还依赖于某些基因的假基因化,即生物膜下调因子rcsA、PDE2(也称为rtn)、PDE3(也称为y3389)和尿素酶基因ureD,这些基因在Y. pseudotuberculosis中也有[22-23]。

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(a):未受感染跳蚤在吸食血液后,中肠立即充满新鲜血液;(b)、(c):未感染跳蚤的消化道解,前胃和简单中肠的解剖结构,MG(中肠)、PV(前胃)、E(食道);(d):感染野生型Y. pestis两周后消化道解剖图;(e):从中肠中分离的野生型Y. pestis聚集物,被一层黏液层(指示)包裹;(f):表达绿色荧光蛋白(GFP)的野生型Y. pestis阻断鼠蚤消化道的荧光显微照片

图7  Y.pestis在鼠蚤体内的生活方式

生物膜的形成是鼠蚤传播鼠疫的关键。Y.pestis离开温血哺乳动物时所经历的温度下降触发鼠疫杆菌合成稳定的细胞外生物膜基质(ECM),使其黏附在前胃,阻止跳蚤吸入的食物——血液进入其消化道,致其挨饿,而跳蚤则会进一步加速取食行为,从而促使细菌向未受感染的宿主传播。图7为Y. pestis在鼠蚤体内的生存状态,由图可见,未受感染的跳蚤在吸食血液后,中肠立即充满新鲜血液(图7a),感染野生型Y. pestis两周后的X.cheopis的消化道,细菌的大量聚集物充满了前胃(图7d),从中肠中分离的野生型Y.pestis聚集物,由于吸食的血液中的血红素,使细菌的聚集物呈棕色,并被一层黏液层(指示)包裹,该黏液层由生物膜细胞外基质和脂质组分组成(图7e)。进一步用表达绿色荧光蛋白(GFP)的Y.pestis感染鼠蚤,发现大量带有荧光的细菌充斥消化道,使消化道肿胀(f)[24]。

跳蚤和啮齿动物之间的这种持续传播循环,也称为地方流行性维持期(enzootic phase of maintenance),推动了世界各地鼠疫在疫源地的保存,其与环境和气候因素以及宿主密度密切相关[25]。当生态平衡被破坏时,啮齿动物数量显著减少,迫使跳蚤寻找替代宿主,这可能是导致人类鼠疫大流行的原因。

3.2.2  Y.pestis的致病机制

鼠疫杆菌为逃避宿主先天免疫而进化的策略,以及毒力因子的共同影响使鼠疫杆菌成为致命的病原体[26]。

Y.pestis通过皮肤进入人体后,通常通过感染菌体的跳蚤叮咬进入体内,从而发展成淋巴腺鼠疫。在感染过程中,Y.pestis避开机体免疫,在体内的传播途径如图8所示,菌体(棕色)侵入至皮肤的真皮层,催发中性粒细胞(蓝色细胞核的绿色细胞) 的募集(图8-1);进入真皮层(粉色)后,细菌与中性粒细胞对抗,中性粒细胞控制细菌的繁殖,但不能将其清除(图8-2)逃逸的细菌随即通过淋巴管(绿色),进入引流淋巴结(dLN)(图8-3),并富集于淋巴结上(图8-4),从淋巴结逃逸的菌体通过淋巴管或血管(红色)进入体循环,引起败血症(继发性败血症鼠疫)[27]。这种免疫逃避是通过几种机制发挥作用的,包括T3S系统介导的免疫细胞中和,负责将菌体外膜蛋白(YOP)转到宿主细胞中[28];F1胶囊蛋白(F1a)抑制上皮细胞吞噬作用[29];并且能表达一些毒力因子,广域蛋白酶Pla、病原体相关分子模式(PAMPs)和铁捕获系统[30],这些在鼠疫杆菌破坏人类免疫系统的分子策略中发挥着关键作用。

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图8  Y.pestis逃避机体免疫在体内的传播[27]

4  鼠疫的诊断与防治

4.1  我国公共卫生之父——抗疫英雄伍连德

关于中国1910年在东北地区流行的鼠疫,以及抗疫英雄伍连德的情况,牛津大学贝列尔学院(Balliol College, Oxford)的Carsten Flohr,于1996年在《科学年鉴》(Annals of Science)上发表的文章中进行了比较全面的阐述[31]。

伍连德(Wu Lien-teh, 1879—1960)从剑桥大学毕业(1902)后从事热带疾病疟疾和麻风病的研究。

图9左所示为伍连德1934年时任中国国家检疫局局长的照片。他曾在利物浦热带病研究所的罗纳德·罗斯(Ronald Ross,1857—1932;图9中)的手下工作;罗斯一生最大的贡献是发现蚊子是传播疟疾的媒介,为此获得1902年诺贝尔生理学和医学奖。后又在德国哈雷(Halle)的罗伯特·科赫前助理卡尔·弗雷恩克尔(Karl Fraenkel),以及法国巴黎的巴斯德研究所的埃利·梅特奇尼科夫(Elie Metchnikoff,1845—1916,图9右)领导下工作;梅特奇尼科夫长期从事细胞吞噬理论研究,1900年,他提出最初的噬菌细胞免疫学说(Phagory tentheorie),并因此与保罗·埃尔利希(Paul Ehrlich,1854—1915)同获1908年诺贝尔医学与生理学奖。

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图9  伍连德(1879—1960)(左)、罗纳德·罗斯(1857—1932)(中)和埃利·梅特奇尼科夫(1845—1916)(右) [31]

第三次鼠疫大流行可能始于中国云南,1910年11月,伍连德被推荐至清政府调查疾病原因,并希望能够防控住。伍连德受任全权总医官,深入疫区领导防治。凭借他对流行病学的深厚造诣和渊博的知识,在抵达哈尔滨之后,通过流行病学调查和尸体解剖等方法,在3d之内就确定流行的是肺鼠疫,肺鼠疫是是唯一能导致人与人之间通过空气传播的鼠疫,因此正如当今新冠肺炎防控的有力措施一样,伍连德提出采取严格的隔离措施来防止该病的空气传播。在他的统一指挥和带领下,至1911年3月1日,哈尔滨实现鼠疫零死亡,隔离解除;3月底,东北地区各地的鼠疫全被消灭。一场数百年不遇的大鼠疫,以伍连德率领的中国防疫队伍为主的抗疫战斗,在不到4个月之内彻底消灭。尽管这次鼠疫造成六万多人死亡,一度出现“全村绝户,重病必死”的惨状,但由于它是中国科学家应用科学方法取得抗疫胜利的伟大实践,在全球传染病防治历史上具有里程碑的意义。

由此,1911年,他被推荐为主席,主持在奉天(现在的沈阳)召开的万国鼠疫研究会议。他随后发表的很多与鼠疫相关的科研文章,如1913年发表在《柳叶刀》的题为 “塔巴甘(蒙古土拨鼠)与鼠疫关系的调查”的文章、发表在《伦敦卫生杂志》的题为“第一例东北鼠疫防治设施的报告”的文章[32],对全球的鼠疫防治具有重要的学术意义和实践指导作用。之后,伍连德又分别组织扑灭了1919、1920、1926和1932年在东北、上海等地暴发的肺鼠疫和霍乱。1935年,他被推荐为生理与医学诺贝尔奖候选人。伍连德一生对中国医疗卫生的发展,起到了极其重要的作用。

4.2  近代诊断方法

人类感染最多的是淋巴腺鼠疫,Y.pestis经过鼠蚤传播后,扩散至淋巴结处,形成肿块。其常规诊断方法是对肿块部位取样,染色后镜检观察,这种方法检测限较高,对肺鼠疫初期感染诊断也不适用。肺鼠疫可通过呼吸道飞沫在人与人之间传播,而且是在下呼吸道感染,痰液中菌体并未富集,必须到肺部采样才能镜检观察,取样困难。而鼠疫杆有24~96h的潜伏期,之后疾病进展迅速,如果没有早期及时诊断,并进行针对性治疗,几天内几乎致命。2017年8月至11月,马达加斯加经历了前所未有的多疫源地大规模肺鼠疫暴发,共有2414疑似病例报道,这么大规模的暴发一定程度上也是诊断滞后导致[33]。为了减少诊断的延迟和提高诊断的敏感性,已经开发了针对Y. pestis毒力因子pla、caf1、inv和yopM等基因的常规聚合酶链反应(PCR)检测方法,大大缩短检测时间,并提高检测灵敏度 [34] 。

4.3  鼠疫的防治

4.3.1  物理防控

鼠疫明确是从啮齿类动物传播给人类,其中肺鼠疫也可直接人传人,因此物理防控是一种有力的隔离手段。随着对鼠疫流行病学研究的逐步深入,以及政府在公共卫生方面的努力和民众的参与,各种灭鼠方法在全球展开。特别是,美国于1912年7月9日美国颁布法令,在商业船只上广泛使用鼠疫防护装置;在海上船只和港口设施中捕杀老鼠,对船只进行熏蒸,并在任何可疑区域使用杀虫剂,而在检疫站隔离假定感染的患者。图10所示为一种在船只上使用的防鼠装置,其为一种圆形的金属“盾牌”,放置在系泊缆上,使老鼠在停靠时几乎不可能爬到船上或从船上下来[1]。伍连德就曾用严格的隔离措施短时间就控制住了东北肺鼠疫的进一步传播[31]。

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图10  船上的防鼠装置 [31]

4.3.2  疫苗防治

最早开始用血清防治鼠疫的是耶尔森,当时巴斯德研究所的卡尔梅特(Calmette)和博雷尔(Borrel)研究免疫动物和提高抗鼠疫血清用于治疗的可能性时,耶尔辛也加盟了这个团队。1896年6月26日,耶尔辛在广东给第一位患病的儿童使用了抗鼠疫血清。后来,他又用法国寄来的抗鼠疫血清给23位患者治疗,其中21位患者康复,2位去世。然而,巴斯德研究所认为,在免疫过程中使用活杆菌过于危险,取而代之的是加热培养。1896年9月下旬,鼠疫传至孟买,耶尔辛被派往英属印度测试新的抗血清的效用[35]。

真正鼠疫疫苗的大规模使用,是由巴斯德研究所的沃尔夫·哈夫金(Waldemar Mordecai Haffkine,1860—1930)在印度进行的。1893年至1896年,从哈夫金在印度的实地试验结果来看,他被认为是对人类细菌性疾病进行了第一次有效的预防接种。1896年1月下旬,在印度暴发了鼠疫。基于哈夫金对早些时候使用霍乱疫苗的认识,他先安排了154名自愿接受接种疫苗的囚犯,发现接种疫苗的人中有3人当天死亡,但在随后的6d里没有死亡;而在未经接种的191名男子中,3人在当天也死亡,6人在随后的6d内死亡。当他得到这样一个具有明显保护作用的结果后,在接下来的3个月里,受感染地区有11000多人接种了疫苗,死亡率从60.1%降低到23.9%[36]。这是大规模开展鼠疫疫苗接种的开端,随着疫苗的问世,对预防性药物的需求开始增加[37]。

但早期的全细胞鼠疫疫苗并不能保护人们免受肺鼠疫的侵袭,1998年被其美国制造商停产。缺乏pgm基因的减毒活疫苗EV76在欧洲和其他国家已经使用了很长一段时间,但还没有商业化。含有鼠疫F1抗原和V抗原的新型亚单位疫苗正在进行安全性和免疫原性试验。尽管这是当前研究的一个活跃领域,但人们对产生抗体反应的亚单位疫苗是否能预防肺鼠疫产生怀疑,肺鼠疫具有细胞内阶段,可能需要细胞介导的免疫反应进行保护[38]。

4.3.3  抗生素治疗

60年来,一些抗生素单独或与其他药物联合使用已成功治疗人类感染。2017年马达加斯加肺鼠疫治疗的首选药物仍然是链霉素,但在其他没有链霉素的国家,庆大霉素是一种有效的替代品[39]。然而,坦桑尼亚庆大霉素和强力霉素的随机比较表明,强力霉素同样有效,没有任何肾毒性[40]。因此,强力霉素可以被认为是一种可供选择的替代药物。

5  小结

瘟疫之所以让人恐惧的第一个原因是,其病原体具有“泛传播性(panepidemic)”,即“大流行”,其与一般意义上的“流行(epidemic)”的最大区别在于:其传染的地域不仅仅局限于某些区域,而是在很大的地域范围内(如全球的多个国家和地区);其传染的人群不仅仅局限于某些人群,而是涉及到几乎所有的人群。第二个原因是,很多被传染的患者“无药可救”,即“高死亡率”带来的恐惧。

目前,像鼠疫和麻风病这样的“烈性传染病”,即使被传染,其死亡率也非常低,因为现有的抗菌药物都能够杀灭这些侵入体内的致病体,这为拯救患者构筑起了生命的“保护网”。随着生命科学和生物技术的发展,有关鼠疫的研究还在继续,特别是从分子遗传学的角度,研究细菌的传播机制和耐药机制;从分子病理学角度,研究机体的免疫应答机制等。通过这些基础研究,不仅有助于指导开发新型的鼠疫疫苗和药物,以及有助于提升临床诊断和治疗的水平,同时对流行病学和传染病学的发展具有重要的意义。

参考文献(略)



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