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[转载]现代医学整体论的建构——免疫系统的发现

已有 985 次阅读 2020-8-15 15:27 |个人分类:医学史话|系统分类:科研笔记| 医学整体论, 免疫系统, 发现 |文章来源:转载

资料来源:张大庆. 现代医学整体论的建构——免疫系统的发现. 医学与哲学( 人文社会医学版)2010316):77-78

在现代医学中,整体论的概念不再是一种形而上的哲学假定,面而是一种探究机体内各器官、各部分功能有机联系的理路。人类对机体免疫系统的认识历程充分展示了医学整体观是如何建构起来的。

人类对免疫现象的认识和免疫疗法的运用有悠久的历史,人类从经验中获知人体自身有自我治愈的能力。古希腊医家希波克拉底称之为“天然治愈力以毒攻毒的方法也被广泛应用于疾病治疗。公元前1世纪,黑海南岸的本都(Pontus)国国王米特里达提六世(Mithridates VI)害怕被人毒杀,于是喝“吃过毒蛇的动物的血”来预防中毒。他发明的这种解毒剂后来被称为“米特里达提解毒剂”,该药作为有效的解毒药物直至沿用到19 世纪,并曾传入中国,中文名为“底野迦”。这种方法实际上是类似于类毒素血清的主动免疫疗法。

公元9世纪,伊斯兰医生拉齐不仅在临床上首次描述了天花和麻疹的临床表现和区别,并且指出感染这些疾病后可获得持久的免疫(虽然他没有使用这个词)。我国宋代已开始用“人痘苗”来预防天花,18世纪初,英国驻土耳其大使夫人Mary Mor lagu把这种接种法传入英国,并且很快遍及欧洲,18世纪末,英格兰医生E.Jenmer 成功地应用牛痘苗替代了人痘苗,为人类战胜天花做出了不朽的贡献。不过,此时人们尚不知病原微生物的存在,这种免疫方法也一直停留在经验状态。19世纪末,法国微生物学家巴斯德发现病原微生物,并提出减毒(attenuation)的概念,来解释经过多次传代培养及与空气接触可获得不具杀伤力毒株,从而创制了能抵御诸如炭疽和狂犬病的疫苗。

1  抗感染模型:细胞免疫与体液免疫之争

身体是如何保护自己的?19世纪科学家观察到正常人的血液有破坏细菌的作用,但对这种作用是如何发生的却不甚明了。1883年,俄国科学家梅契尼柯夫(E.Medhnkoff)发现一些低等有机体,如水蚤体内的阿米巴样细胞能“消化”真菌等外来物质。他推测高等有机体炎症反应时的脓细胞应有类似作用,他通过显微镜观察到感染动物体内的白细胞攻击和消化“入侵病菌”的现象,并认为这些细胞“像与入侵者作战的战士”,并由此提出了细胞免疫的学说。他将能消化微生物的细胞称为吞噬细胞,并将其分为巨噬细胞、粒细胞和白细胞,梅契尼柯夫首次提出了免疫反应的解释模型。

与此同时,德国医学家则观察到另一类免疫现象:血清或体液免疫。1890年,德国医师贝宁(E.von Bhrng)提出感染为细菌产生的毒素所引起,实验表明,给动物注射不包含微生物的血液滤过物可引起疾病。贝宁认为,这是细菌通过其外毒素发挥作用,若对实验动物的血清进行处理可中和毒素,贝宁和日本学者北里通过研究发现了这种物质,他们称之为“抗毒素”。

究竟是细胞还是体液在抗感染过程中发挥作用,两种观点出现了争论。这一争论不仅涉及到学术观点的不同,也显示了法-俄学派和德-日学派之间的科学战。梅契尼柯夫的观点获得了巴斯德的支持,巴斯德凭借自己的直觉,预测到吞噬理论的前途和意义。1887年,梅氏出任巴斯德研究所副所长,而德国细菌学家科赫则对细胞免疫学说不屑一顾。梅契尼柯夫曾拜访过科赫,期望获得他的支持。不过,科赫却坚信本国学者发现的体液免疫理论是正确的。在科赫的影响下,德国学者在学术会议和刊物上批评吞噬理论。贝宁坚称已经证明老鼠血清杀死炭疽杆菌——使动物对微生物免疫的是它们的血,而不是它们的吞噬细胞!

双方的论战前后持续了20多年。论战前期,由于技术的局限,人们无法看到人体内的吞噬细胞吞噬微生物的具体过程,体液免疫学得到了更多的证据支持,这也可能是德国微生物学家拒不承认吞噬理论的原因之一。此后的几十年中,血清学(serology)研究代表了免疫学发展的主流。1894年比利时血清学家J. Bordet发现了补体,1896年,H.Durhm等人发现了凝集反应,1897年R. Kraus发现了沉淀反应,1900年KLanlstener发现了人类 ABO血型,这些发现都支持体液免疫(humoral immuity)学说。不过,随着研究的深入,细胞免疫现象也得到了更多实验资料的证实,1900年,梅契尼柯夫发表“二十年来对传染病的免疫性研究”一文,系统地论述了人体的白细胞和肝、脾内及细胞吞噬微生物的特性,正式提出最初的噬菌细胞免疫学说(Phagory-entheorie)。直到20世纪初,英国医师A.Wight发现由于某种物质的存在,正常和免疫血清都有促进吞噬的作用,他将这种物质称为“调理素”(opsonins),调理素活性的大小可视为测定病人抵御细菌感染的指标。因此,有人认为,英国人的工作将德国的免疫化学理论和法国的细胞免疫理论结合起来了,

2  防御-稳定-监视模型

免疫能保护个体抵御细菌的毒性,不过,医学家们也发现有一类免疫反应对身体会产生有害影响。如一些病人接受白喉抗毒素治疗后,可发生血清病。维也纳的儿科医生C.von Priqpe 在研究花粉反应时,发现身体的超敏状态也可能诱发疾病,1904 年提出“变态反应”的概念来描述这类现象。德国学者P.Ehid 提出侧链学说,解释抗原-抗体结合反应,但批评者认为,身体似乎不可能提供针对每种抗原的抗体,Lanlsteiner试图应用胶体化学来解决这个问题,即抗原抗体反应取决于颗粒物的物理性质而非化学性质,是非有机胶体的沉淀。

此时,尚无免疫系统的概念,免疫只是作为身体的某部分对外来刺激的局部反应。参与免疫过程的,有来自骨髓的粒细胞和巨噬细胞,来自血液的血细胞,还有来自淋巴结的淋巴细胞。20世纪50年代末至60年代初,科学家们发现淋巴细胞在免疫过程中能将这些看似各自独立的现象联系在一起,并证明了存在两种淋巴细胞,T细胞和B细胞,分别负责细胞免疫和体液免疫。T细胞和B细胞之间存在着协同作用,即B细胞在T细胞的辅助下产生抗体。70年代随着单克隆抗体技术的建立,科学家们进一步发现T细胞还可区分为细胞毒性、辅助性和抑制性等不同功能亚群。此后,又发现细胞因子(cytokine)在介导、调节T-B细胞间和T细胞各亚群之间的相互作用,从而构成了一个结构复杂、相互联系和相互影响的免疫系统,见图C。

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1939年,关国一位待产母亲在输入她丈夫的相同血型的血液后发生严重的输血反应,进一步研究发现,她与其他同血型的血液混合,有4/5发生凝集,由此表明她的红细胞内存在未知的抗原。这位母亲是接触她胎儿血液中的抗原后产生抗体的,当再输入丈夫血液时,抗体攻击供者的红细胞,引起凝集。这一发现,使医学家认识到身体具有识别自己和异己的功能即身体内存在“自然抗体”,与感染无关。

1945年,R.0we发现同卵双生的两只小牛的不同血型可以互相耐受,随后组织相容性抗原的发现、人工耐受试验的成功等,进一步证明了免疫现象并非仅仅是抗感染。1949年,澳大利亚学者F.Burnet 认为机体存在一种识别“自己与非己”的机制。1950年代初,Jerne提出“自然”抗体形成理论。1958年,Burnet 修正了Jerne的理论,提出了“克隆选择学说”并获得广泛的认同。他指出自然抗体不是游离在血液中,而是作为受体固定在细胞表面(如同 Ehrlich的侧链理论),抗原通过细胞受体选择相应的克隆并使之活化和增殖,每一克隆的细胞变成抗体产生细胞和免疫记忆细胞;胚胎时期与抗原接触的免疫细胞可被破坏或抑制部分免疫细胞,可因突变而与自身抗原起反应。Burnet 的“克隆选择学说”可以解释大部分免疫现象并被后来的实验所证明。

1970年代以后,随着分子免疫学的发展,细胞免疫和体液免疫相互联系与影响的微观机制得到进一步阐明。科学家们从分子水平揭示了免疫细胞的信号传导通路、信号类型以及细胞因子对细胞增殖和分化的作用及效应机制,从而使人们认识到免疫系统内部以及免疫系统与机体的整体功能。

3  神经内分泌免疫调节模型

人体是多系统的有机组合而成的结构和功能性整体,人类对心理或精神与躯体疾病关系的感性认识由来已久。古罗马名医盖仑(Calen)曾指出,忧郁的妇女较乐观的女性更易罹患癌症;中医也有七情(喜、怒、忧、思、悲、恐、惊)致病的论述。但直至20 世纪,医学家才开始确切地明了精神心理因素影响躯体的原因。1936年,加拿大医学家塞里(Selye)分析了一系列伤害性刺激对机体的影响,提出了应激(stress)学说,认为这些变化系由肾上腺皮质激素分泌过多所致。应激状态下,身体通过下丘脑-垂体-肾上腺轴的作用抑制免疫功能。20世纪80年代后医学家们又发现应激时还存在“非下丘脑-垂体-肾上腺轴”的调节作用[1]。

现代科学研究已证实系统间的广泛联系,如神经系统既有能直接连接垂体前叶在内的内分泌组织和细胞,也有连接小肠壁集合淋巴小结的神经末梢。所以,广义上讲,内分泌和免疫系统可视为神经反射弧的传出环节。1977年Bassdovsky提出“神经免疫内分泌网络”(Neuro-endocrine-immunity NetworkNEI)的概念[2],指出神经、内分泌及免疫系统之间存在相互作用的生物学联系,并阐述了其可能的作用途径、机制及生理和病理意义,为人类从分子层次认识生物的整体调控开辟了新路径。20 世纪80年代后,神经、内分泌和免疫系统间的关系得到进一步阐明:首先是证实了诸多神经递质、神经肽及激素可影响免疫细胞及免疫应答,而在免疫细胞膜上及胞内也有多种神经递质、神经肽或激素受体的表达;其次是发现免疫细胞可合成某些神经肽或激素,而神经细胞及内分泌细胞也可合成及分泌免疫分子(如细胞因子等),且细胞因子对内分泌影响亦极为广泛。由此,医学家建立了神经内分泌及免疫系统间的双向反馈联系。1988年,美国医学家J.E.Blalock提出“神经免疫内分泌学(Nneuroimmunoendocrinology”的概念[3],Bloloch还将免疫细胞的经体液转送形象地比喻为“流动的脑”[4]。临床研究表明,神经内分泌免疫功能紊乱是发生癌症、糖尿病和高血压病等复杂性疾病的重要因素之一。由此,我们请楚地看到免疫的概念从抗感染到防御-稳定-监视再到参与机体整体调节的拓展进程,这也是现代医学整体论观念建构的过程。虽然这种整体论不是包罗万象、无所不能的学说,有着一定的局限性和适用范围,但它不再只是哲学的猜想,而是建立在科学证据的基础之上。可以认为,现代医学正是拜免疫观念所赐开始摆脱机械观的束缚,迈向整体研究和探索复杂性的新领域。

参考文献

1  范少光,汤浩.人体生理学[M] .北京:北京大学医学出版社,2006490.

2  Besedovski H,Sorkin E. Network of Immuneneu roeendocrine interaction[J]. Clin Exp Immunol197727(1):112.

3  Akmaev I G, Grinevich V V,From Neuroendocrinology to Neuroimmun oendocrinology[J]. Bull Exp Bio and Med2001131(1):15-23.

4  Blalock J E,Smith E M, The immunesystem :ourmobile brain ? [J].Immunology Today19856(4):115-117. 



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