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HBV相关慢加急性肝衰竭中西医结合诊疗推荐意见(2)

已有 775 次阅读 2019-6-13 20:43 |个人分类:临床研习|系统分类:论文交流| 中西医结合诊疗, 推荐意见

6  西医治疗

6.1  一般处理

推荐意见8A-:病情监护与营养疗法是提高HBV-ACLF生存率具有重要措施,尤其是减少感染,在诊疗过程中至关重要。

6.1.1  病情监护[1617]

1)卧床休息,减少体力消耗,减轻肝脏负担。

2)加强病情监测完善PTA/INR、血氨及血液生化的监测,对其他嗜肝病毒标志物、内毒素、自身免疫性肝病相关抗体等检测,以及腹部B超(肝胆脾胰、腹水)、胸部X线检查、心电图等相关检查。

3)进行血气监测,注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱,特别要注意纠正低钠、低氯、低镁、低钾血症。

4)注意消毒隔离,加强口腔护理及肠道管理,预防医院内感染发生。

5)存在心血管、呼吸衰竭或~Ⅳ级肝性脑病(脑衰竭)的患者必须转入重症监护病房,存在肾衰竭的患者建议转入。肝脏和凝血功能衰竭的患者仍然可以在常规病房中治疗,但需要密切监测。在CANONIC研究中,50%的ACLF患者转入重症监护室(86%为ACLF 3级)。由于ACLF患者的死亡率高,ACLF 2级或入院后3-7天的3级患者有必要接受重症监护以等待接受肝移植。

6.1.2  营养疗法[1617]

1)推荐肠道内营养,包括高碳水化合物、低脂、适量蛋白饮食,提供每公斤体质量35~40kcal总热量,肝性脑病患者需限制经肠道蛋白摄人,进食不足者,每日静脉补给足够的热量、液体和维生素。

2)积极纠正低蛋白血症,补充白蛋白或新鲜血浆,并酌情补充凝血因子。

6.2  病因学治疗

推荐意见9A-:导致HBV-ACLF发生的急性诱因是病因学治疗的关键环节。对于HBV复制活跃者,控制病毒为首选;对于合并细菌感染者,控制感染和消除内毒素非常重要;对于药物或化学毒物导致者,以人工肝等支持治疗为主,有待肝细胞再生。

6.2.1  抗HBV治疗

尽早给予抗病毒治疗,优先考虑使用耐药风险低的核苷(酸)类似物,如恩替卡韦、替诺福韦等一线药物[41-46]

6.2.2  抗感染治疗

一旦出现感染,应首先根据经验选择抗菌药物,及时根据培养及药敏试验结果调整用药。可参考“终末期肝病合并感染诊治专家共识”[47],对不同部位感染使用强效或联合抗菌药物,应同时注意防治真菌二重感染。 预防性使用抗菌药物目前尚有争议,应遵循足量和短程原则,同时采取多环节控制医院感染的发生[48-50]

6.3  免疫调节治疗

推荐意见10B-:针对过激免疫反应,在坏死期早期(慢加急肝衰竭前期)推荐免疫抑制疗法;针对免疫低下状态,平台期和恢复期HBV-ACLF患者应该考虑免疫增强疗法。

6.3.1  短程激素疗法

坏死早期HBV-ACLF患者免疫反应过激,可考虑糖皮质激素具有抑制炎症,稳定肝细胞膜,阻止肝细胞进一步坏死的作用[51-54]。多项研究表明,在ACLF前期应用短程(3~5d)激素治疗,较对照组进展至ACLF 风险明显降低、生存率明显增高。但有明显出血倾向、严重细菌和真菌感染及疾病中晚期应避免使用。

6.3.2  免疫增强疗法

平台期和恢复期HBV-ACLF患者,尤其是合并感染者,恢复免疫功能的治疗非常重要,如丙种球蛋白、胸腺肽α1等。最近的一项meta分析显示,粒细胞集落刺激因子(G-CSF)可降低患者短期死亡率和肝肾综合征、肝性脑病和败血症的发生率,且副作用较轻[55]。最近的一项研究也证实了G-CSF在HBV-ACLF患者中的生存优势[56]。但有学者强调,在ACLF的急性肝损伤期,或合并有败血症、严重溶血、以及巨噬细胞活化综合征的情况下,不应该使用G-CSF,因为此时机体内G-CSF或GM-CSF的水平已明显升高[57]

6.4  人工肝支持治疗

推荐意见11B-:各种人工肝支持疗法可能对清除肝衰竭时产生的毒素,降低促炎性细胞因子TNF-α、IL-10和IL-6的水平,减轻进一步肝损伤和全身炎症反应,改善肝性脑病有一定作用。应根据HBV-ACLF患者不同时期、不同病情恰当地选择相应的人工肝支持疗法。

一篇Meta分析表明[58],人工肝可分别使ACLF患者短期(1个月和3个月)死亡风险降低30%,中期(6个月及1年)死亡风险降低30%,长期(3年)死亡风险降低50%

6.4.1  非生物型人工肝(non-bioarticial liver,NBAL)

部分研究5960证实NBAL联合内科综合治疗能有效改善肝功能,降低病死率。国内应用较为广泛的NBAL类型是血浆置换或选择性血浆置换,但由于目前血浆制品的紧缺,目前陆续出现了无血浆模式的NBAL和少血浆模式的NBAL。NBAL的适应症、相对禁忌症、并发症等参照2018年“肝衰竭诊治指南”[17]2016年“非生物型人工肝支持系统治疗肝衰竭指南[61]

6.4.2  生物型及混合生物型人工肝支持系统

处于临床试验阶段,部分系统完成临床试验并证明了其对部分患者的有效性[6263]。干细胞治疗在动物实验中获得了较好疗效,但在临床应用中尚缺乏足够的经验及证据[64-66]

6.5  肝移植治疗

推荐意见12B-:肝移植是目前公认治疗的ACLF最有效方法[67],可参照中国肝移植乙型肝炎防治指南(2016版)[68]“肝衰竭诊治指南(2018年)”[17]APASL“慢加急性肝衰竭共识”[4],根据适应症、禁忌症等恰当地选择肝移植治疗。

Finkenstedt 等[69]研究表明,ACLF患者肝移植后5 年生存率>80%。Artru等[70]发现,ACLF 3级患者在肝移植后一年的生存率为83.6%,但这些患者在肝移植后很容易发生并发症。在一些主要的移植接受者中心,ACLF患者的围手术期死亡率< 3%,1年生存率超过80%在[71]. 患者的长期生存率良好,5年生存率大于70%[72]

6.6  其它疗法

推荐意见13C-Ⅲ):根据HBV-ACLF患者不同时期、不同病情恰当地选择相应的改善凝血功能、抗炎保肝微生态调节等相关疗法。

6.6.1  改善凝血功能

在活动性出血和严重凝血异常情况下,应考虑输入血小板、冷沉淀物(从血浆中制备的用于增加纤维蛋白原水平的冷冻血液制品)。

6.6.2  抗炎保肝

甘草酸制剂水飞蓟素制剂多烯磷脂酰胆碱及双环醇等,有不同程度的抗炎抗氧化保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生化学指标[73]

6.6.3  微生态调节

HBV-ACLF患者存在肠道微生态失衡,可应用肠道微生态调节剂、乳果糖或拉克替醇,以减少肠道细菌易位或降低内毒素血症及肝性脑病的发生[17]。有报道粪便菌群移植(Faecal microbiota transplantation,FMT)作为一种治疗的新思路,可能优于单用益生菌[17]

6.7  并发症治疗

推荐意见14B-Ⅲ):根据平台期、终末期HBV-ACLF患者的不同并发症,如脑水肿、肝性脑病、肝肾综合征、出血等,参考“肝衰竭诊治指南(2018年)”[17]APASL“慢加急性肝衰竭共识”[4]采用相应治疗

7  中医药治疗

7.1  辨证治疗思路

7.1.1  采取分期辨证

推荐意见15A-:鉴于分型辨证存在自身难以克服的逻辑学缺陷[3132,74],本推荐意见推出分期辨证诊疗方案。其治疗学价值体现在:坏死期以过度炎症反应(或称“细胞因子风暴)为特征,采取免疫抑制的中西药物相互配合,如坏死前期使用短程激素,配合凉血解毒化瘀中药,可减少HBV-ACLF的发生率和降低炎症反应的程度。平台期以免疫低下、器官功能紊乱为特征,通过益气温阳中药振奋正气,配合免疫增强剂可减少感染或提高其炎症干预效应,减少患者进展到终末期的比例。

推荐意见16A-:根据临床表现和疾病演变过程,将患者病情区分为坏死期、平台期、终末期、恢复期4个不同的疾病阶段,采取证候学调查手段,统计本病各期的症状、特征出现的频率,确定主症、次症、兼夹症;根据“证素”理论确定本病各期的主要病机、次要病机、兼夹病机(与主症、次症、兼夹症对应);根据主要病机(主症)遣药组方(基本方),根据次要病机(次症)、兼夹病机(兼夹症)辨证加减[3132,74]。在此基础上,构建中医药特色的分期辨证临床模式。

7.1.2  早期截断病势

推荐意见17A-:本病的治疗关键在坏死期,截断“过度炎症反应”为重中之重,也是本病疗效突破的着眼点。姜春华教授“早用清热解毒、早用凉血活血、早用通腑攻下”汪承柏教授重用赤芍,钱英、谌宁生教授的“截断逆挽法”,早期截断病势的经验总结。因此,早期重用清热利湿、凉血化瘀解毒方药,对减少HBV-ACLF发生率、降低死亡率有重要作用,也是近年来多家医院中西医结合治疗和 “十一五”、“十二五” 国家重大专项的经验总结[75-83]

7.1.3  中西取长补短

推荐意见18A-:对于疾病早期的细胞因子风暴、凝血功能衰竭,以及平台期、终末期的耐药菌感染、内毒素血症、中毒性鼓肠等方面,西医尚无特效疗法。临床上,积极按中医理法方药角度遣药组方,并借鉴西医病理生理学指标,探讨凉血、解毒、通腑、扶正、温阳、通窍等中医药疗法的干预效应。

7.2  辨证论治

7.2.1  坏死期[84-96]

1)临床表现:身目俱黄,迅速加深,极度乏力,脘腹胀满,纳呆呕恶,小便短赤,大便溏稀或秘结,或鼻齿衄血、皮肤瘀斑、狂谵、胁下痞块,舌质绛红,瘀斑瘀点,脉弦数。

2)基本病机:正邪交争,气血两燔(过度免疫反应、肝细胞坏死、凝血功能障碍)。

3)基本治法:凉血解毒,荡涤湿热。

4)基本方药:赤芍30-90g,茵陈30-45g,大黄10-15g,土茯苓30g,生地15g,郁金10g,栀子10g,厚朴15g

5)加减:如已用西医激素治疗,加石斛、砂仁、川芎、酸枣仁等以预防其消化道、血液、精神系统副作用;如大便秘结,加枳实、芒硝增添通腑之力;如纳差、腹胀,加神曲、佛手,以消食行气;如有精神亢奋、昏狂谵妄之态,加大黄、蒲公英、乌梅等煎液保留灌肠,或结肠透析,以增加排毒之功。

推荐意见19B-:对HBV-ACLF坏死期采取大剂凉血、解毒、通腑中药抑制过度肝细胞炎症反应,并根据患者个体体质、病情、急性诱因差异遣方用药,严格观察各种炎症因子变化情况。

7.2.2  平台期[97-108]

1)临床表现:身目黄染,色泽晦暗,腰膝酸软,神疲形衰,胁肋隐痛,失眠多梦,尿色深黄,或形寒肢冷,腹胀纳呆,但欲寐。舌质暗红,苔少,或舌淡胖有齿痕苔白腻,脉细涩,或沉迟。

2)基本病机:正亏邪盛、毒瘀互结

3)基本治法:益气温阳,利湿退黄。

4)基本方药:制附子20-60g,西洋参15-45g,茵陈30-60g,黄芪30g,白术20g,桂枝15g,赤芍30g,茯苓15g

5)加减:合并感染的患者,在抗生素等应用之时,如阴虚明显,根据“肝肾同源”、“肝体阴用阳”理论,加熟地黄、桑寄生、五味子等滋养肝肾药物调动机体生机和潜能;如脾肾阳虚明显,加菟丝子、淫羊霍等,以促进机体应激反应能力、改善细胞再生环境、提高机体免疫功能,预防由免疫抑制或低下而导致的感染[108]对感染患者,配合中药大黄、大青叶、土茯苓高位保留灌肠,以排除内毒素,减少其二次打击的可能性[109]

推荐意见20B-:在HBV-ACLF平台期,根据患者体质及免疫低下状况,以益气健脾、温阳扶元、养血柔肝、调达气机中药恢复机体正气和脏腑功能,预防院内感染,并密切观察临床症状体征及各种免疫学指标变化情况。

7.2.3  终末期

本病终末期,以毒瘀交阻,阴竭阳亡为主要病机,中西医干预疗效有限,主要是针对多脏器功能衰竭,各种并发症的处理。

1)肝性脑病:①大黄煎剂(醋制大黄、乌梅)保留灌肠[109110]②清开颗粒(制大黄、败酱草、石菖蒲)[111-113]口服;③安宫牛黄丸鼻饲,痰湿蒙塞清窍者可灌服苏合香丸。

2)腹水[114]参考中华中医药学会脾胃病专业委员会《肝硬化腹水中医诊疗规范专家共识意见》辨证论治。

3)中毒性臌胀:①小承气汤加减(大黄、厚朴、枳实、莱菔子)灌肠[115] ②温阳解毒化瘀方(茵陈、薏苡仁、白术、丹参、制附片、赤芍)口服 [116]③清毒汤(黄连、大黄、厚朴、枳实、生地、玄参、乌梅、小蓟、茜草、血余炭)1/d,早晚分服,有助于协助清理肠源性内毒素[117]

4)上消化道出血①三七粉:6g/次,胃肠道给药[118119]②龙胆泻肝汤加减:龙胆草、黄芩、柴胡、当归、五倍子、白及、紫珠草、田三七、法半夏、乌贼骨、制大黄,每日1[120]

推荐意见21B-:根据标本主次、先后,按中医理法方药以及民间疗法应对各种急症,减少患者痛苦。

7.2.4  恢复期

1)临床表现:黄疸下降,尿色渐淡,食欲好转,气力渐增,有时寐差,有时口苦,有时肝区不适,舌质红,苔白或薄腻,脉和缓。

2)基本病机:气阴两虚、余邪残留

3)基本治法:益气养阴,兼清余邪。

4)基本方药:黄芪20g,白术15g,茵陈15g,太子参15g,泽泻15g,茯神15g

5)加减:如睡眠欠佳,加酸枣仁、柏子仁等养心安神;如口苦、心烦,加栀子、豆䜴清心除烦

推荐意见22B-:以益气健脾、温阳扶元、养血柔肝、调达气机中药恢复机体正气和脏腑功能,预防病情反复。

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起草组:聂  广,李秀惠,王宪波,李  海,陈  军,李  君,李  丽,王晓静,周尚琛

审稿组:王立福,王宇明,王融冰,毛德文,过建春,卢洪洲,吕文良,孙凤霞,孙克伟,

 平,刘映霞,刘建平,刘寿荣,  清,张明香,张建军,李  芹,李  慧,

 勇,李  筠,李晓东,吴其恺,陈建杰,宫  嫚,高月求,贾建伟,钟  森,

 ,袁成民,黄加权,黄育华,夏瑾瑜,韩  涛,童光东,潘  晨,扈晓宇,

谭行华,薛博瑜,戴  

通讯作者: 李秀惠,刘  平,聂  广



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