在最新一期的《Cell》杂志发表了一篇有趣的研究性文章，一个基因的改变可轻松地改变生殖器官从女到男的转变。这个藏在人类体内的“变性基因”，可以让人类保持住性别特征，但是如果它出现异常，女性身体则有可能长出男性的睾丸及胡子。文章刊登在12月11日的《Cell》上，文章标题为：Somatic Sex Reprogramming of Adult Ovaries to Testes by FOXL2 Ablation。

　杜克大学医学中心的Blanche Capel（未参与本研究）表示，这是一项很重要的发现，这个基因是参与性别发育的重要因子。有专家认为，这项发现不仅打破了传统思维中的“性别与生俱来”的观念，还有望最终为变性手术带来革命，并改善雌雄同体婴儿的治疗。
 

动物试验——性器官发生变化

    这一新发现认为，一个基因可决定成年小鼠的生殖器是雌或是雄，这个基因就是Foxl2。若将成年雌性小鼠的Foxl2敲除，将导致卵巢突变为睾丸，并产生雄激素——睾酮。可以说，Foxl2是维持雌性生殖器特征的基因，这可能为女性不孕不育的研究带来新的线索。这项研究挑战了人们关于性别单纯取决于X、Y染色体的观念，因为研究发现，左右性别发展的单一基因Foxl2存在于男女都有的常染色体（并非性染色体）上。该发现也显示，性别可能比先前认为的还容易操纵。

    该文的通讯作者，欧盟分子生物学实验室的Mathias Treier教授介绍道，几年前，他与同事就已经克隆了Foxl2基因，它是一个位于常染色体上的转录因子，当他们把正处在发育期间的小鼠的Foxl2敲除后，发现刚刚开始发育的卵巢渐渐退化。深入研究发现Foxl2终身表达，研究者们于是认为这一基因可能与维持雌性特征有关。

    在最近的实验中，科学家们决定在雌性小鼠卵巢发育成熟后再敲除该基因，他们估计，一旦敲除Foxl2基因，成熟的卵巢可能会逐渐退化。然而，出乎意料之外的是，雌性小鼠的卵巢非但没有退化，反而进一步分化，继而变成了睾丸。这令研究者们万分惊讶。并且，不仅卵巢这一器官转变为睾丸，卵母细胞也转变为睾丸细胞。雌鼠由此发展出制造睾酮的细胞，同时睾酮浓度升高为原先的一百倍。该实验中的雌鼠与雄鼠的大小、皮毛等外观几无差异，并且除生殖器官产生变化外，没有显示副作用，实验鼠的寿命也正常。

    Treier于是猜测，Foxl2可能在小鼠发育期间和成年期间发挥的调控作用有所不同。在发育期间，小鼠的Wnt4信号会严格控制雌性小鼠的生殖器官发育，避免发育成雄性生殖器。但是，待雌性小鼠成年后，Wnt4信号被关闭，Foxl2终身表达，用于维持雌性卵巢的性特征。缺失Foxl2的雌性小鼠仅改变卵巢特征，其他的性别特征不因此而发生改变。雌性小鼠在卵巢发生改变后的进一步变化还有待更深入的研究。

　研究人员发现，Foxl2基因显然与另一基因SOX9保持着排斥关系。当一种基因启动，另一种则自动关闭。SOX9基因通常只在男性体内活动，当男性的SOX9一旦被开启，Foxl2的活动就遭抑制，并进而终身停顿。这种情况在女性体内刚好相反，Foxl2会最先被启动。学界普遍了解Foxl2对女性维持女儿身与卵巢的成长十分重要。

　该论文的共同撰稿人、英国国家医学研究院遗传学家Lovell-Badge说，该研究挑战了人们将维持与生俱来的性别视为理所当然的教条。“我们总是认为，我们的性别与生俱来，男性长出睾丸，女性长出卵巢是理所当然的。但这次研究显示，成人卵巢之所以不会变成睾丸，全赖基因Foxl2。”Treier也表示，以往的经典理论认为，器官一旦发育完成，就无法再发生改变，但是，我们的这一研究改变了这一信条。
　　

应用前景——变性不用做手术

    数十年来，生物学家遵循的一大信条是，出生性别固定不变，由X和Y性染色体继承的确定基因决定。这种过分简单化的想法最终遭到一项新研究的挑战。研究显示，已经完全发育成熟的成年雌性在一个单独基因经过修改之后，能够出现部分性特征变化。

    这些研究结果能够解释有关人类性别一些最令人困惑的谜题，例如为什么一些女性在绝经期之后出现面部多毛、声音更加低沉等男性特征，为什么一些人对自己的出生性别并不满意进而接受激素治疗甚至变性手术。

    科学家表示，这项研究发现，雌性乃“默认”性别，所有胚胎最初都是雌性，除非获得一个雄性性别决定基因。虽然性别在子宫内决定仍旧是一个不争的事实，但最新的研究发现显示，将成年雌性卵巢变成睾丸的可能性还是存在的。

    此项研究虽然在老鼠身上进行，但研究发现，它可能也适合于我们人类。通过关闭FoxL2基因，成年女性的卵巢细胞有可能自然发育成可产生雄性激素的细胞，但这些细胞并不能产生精子。Lovell-Badge说：“如果让这种变化在成年人身上成为一种可能，变性手术可能便要退出历史舞台。”

　不过，研究人员认为，该发现离人体应用还有一段很长的路要走，然而这必将会带来变性治疗的变革，甚至可能开启非手术变性治疗的先河。到时，变性人将无须终生用药，只需接受短期的基因疗法就行了。

通讯作者Dr Mathias Treier

 
Article

Somatic Sex Reprogramming of Adult Ovaries to Testes by FOXL2 Ablation

N. Henriette Uhlenhaut1, 7, Susanne Jakob2, Katrin Anlag1, Tobias Eisenberger1, Ryohei Sekido2, Jana Kress1, Anna-Corina Treier1, Claudia Klugmann1, Christian Klasen1, Nadine I. Holter1, Dieter Riethmacher3, Günther Schütz4, Austin J. Cooney5, Robin Lovell-Badge2 and Mathias Treier1, 6, , 

1 Developmental Biology Unit, European Molecular Biology Laboratory, D-69117 Heidelberg, Germany
2 Division of Developmental Genetics, MRC National Institute for Medical Research, The Ridgeway, Mill Hill, London NW7 1AA, UK
3 Division of Human Genetics, School of Medicine, University of Southampton, Southampton SO16 6YD, UK
4 Division of Molecular Biology of the Cell I, German Cancer Research Center, D-69120 Heidelberg, Germany
5 Department of Molecular and Cellular Biology, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA
6 Medical Faculty, University of Cologne, D-50931 Cologne, Germany
Corresponding author
7 Present address: The Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, CA 92037, USA

Summary

In mammals, the transcription factor SRY, encoded by the Y chromosome, is normally responsible for triggering the indifferent gonads to develop as testes rather than ovaries. However, testis differentiation can occur in its absence. Here we demonstrate in the mouse that a single factor, the forkhead transcriptional regulator FOXL2, is required to prevent transdifferentiation of an adult ovary to a testis. Inducible deletion of Foxl2 in adult ovarian follicles leads to immediate upregulation of testis-specific genes including the critical SRY target gene Sox9. Concordantly, reprogramming of granulosa and theca cell lineages into Sertoli-like and Leydig-like cell lineages occurs with testosterone levels comparable to those of normal XY male littermates. Our results show that maintenance of the ovarian phenotype is an active process throughout life. They might also have important medical implications for the understanding and treatment of some disorders of sexual development in children and premature menopause in women.For a video summary of this article, see the PaperFlick file with the Supplemental Data available online.

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